Будь здоров » Фармакология » Апластические анемии (АА) - заболевания, являющиеся...

Апластические анемии (АА) - заболевания, являющиеся...

Апластические анемии (АА) - заболевания, являющиеся следствием остановки или резкого замедления процессов пролиферации стволовых полипотентных клеток, что приводит к опустошению или аплазии костного мозга. Морфологически это проявляется замещением деятельного костного мозга жировым и панцитопенией периферической крови. Частота апластических анемий составляет 5-10 случаев на 100000 населения в год.


Этиология и патогенез


Механизм остановки пролиферации полипотентных стволовых клеток остается неясным. Предполагается первичное нарушение функции стромального микроокружения, обеспечивающего стволовые клетки ростовыми факторами. Однако более вероятной представляется активация факторов внеклеточной иммунной супрессии, направленных на полипотентные стволовые клетки. В пользу последнего механизма говорят благоприятные результаты, полученные при применении антииммуносупрессивных препаратов у значительного числа больных. На возможность генетической предрасположенности к развитию апластической анемии указывает высокая частота выявляемых при АА антигенов 11 класса системы DR-2 и DPw3. Известен ряд этиологических факторов: некоторые лекарственные средства, химические соединения, ионизирующая радиация и вирусные инфекции, способных вызвать заболевание. Эти апластические анемии рассматриваются как вторичные и обладают более благоприятным прогнозом. При отсутствии достоверных данных об этиологии заболевания апластические анемии обозначаются как идиопатические, имеют более неблагоприятный прогноз и встречаются у 65% больных.


В зависимости от наличия доказанного этиологического фактора или его отсутствия используется следующая классификация апластических анемий.


Идиопатические апластические анемии.


врожденная (анемия Фанкони)


приобретенная


Вторичные апластические анемии


вследствие воздействия лекарственных и химических веществ:


лекарственные средства (хлорамфеникол, сульфаниламиды, пирозолоны, препараты золота и другие)


химические вещества (бензол и его производные, инсектициды и другие)


инфекционных и вирусных агентов (вирусный гепатит, милиарный туберкулез, сепсис и другие)


метаболические (панкреатиты, беременность)


иммунологические (аутоиммунные, при реакции трансплантат против хозяина)


при пароксизмальной ночной гемоглобинурии


Врожденная апластическая анемия, впервые описанная Фанкони в 1927 году, характеризуется врожденной недостаточностью костного мозга, которая клинически проявляется в первые годы жизни ребенка и нередко сочетается с такими врожденными дисплазиями, как коричневая пигментация кожи, гипоплазия почек или селезенки, отсутствие или гипоплазия большого пальца и лучевой кости, микроцефалия и умственное или половое недоразвитие. Кариологические исследования при этом варианте апластической анемии часто обнаруживают различные хромосомные нарушения. Среди детей с анемией Фанкони отмечается также высокая частота заболевания острым лейкозом.


У взрослых выделяют формы с острым, подострым и хроническим течением. В тяжелых случаях наблюдается острое течение заболевания с бурно прогрессирующим геморрагическим синдромом, обусловленным глубокой тромбоцитопенией и тяжелыми инфекционными осложнениями вследствие почти полного отсутствия гранулоцитов. Больные с подобным течением АА, как правило, погибают в течение 3-4 месяцев от появления первых признаков заболевания. При среднетяжелом течении АА слабость и повышенная утомляемость длительно остаются основными жалобами больного, затем из-за нарастающей тромбоцитопении могут появляться симптомы геморрагического диатеза. Из инфекционных осложнений наиболее часто наблюдаются изъязвления в полости рта, носоглотке, воспалительные инфильтраты в области промежности и пневмонии, выраженность которых во многом определяется степенью гранулоцитопении. Увеличение периферических лимфоузлов, селезенки и печени не характерно для апластической анемии. Более того, обнаружение увеличенной селезенки на ранней стадии заболевания ставит под сомнение диагноз апластической анемии. Однако длительное течение заболевания может сопровождаться увеличением печени и селезенки вследствие посттрансфузионного гемосидероза. Под влиянием современной терапии период развернутых клинических проявлений может смениться состоянием клинико-гематологической компенсации и даже полной ремиссией, при которой исчезают все признаки болезни. В дальнейшем, однако, возможно обострение заболевания. Полное выздоровление наблюдается у 15-50% больных.


Для вторичных апластических анемий, которые клинически могут проявляться спустя несколько недель и даже месяцев после прекращения контакта с этиологическим фактором, более свойственно хроническое течение. Чаще, чем при идиопатической апластической анемии развиваются ремиссии заболевания и наступает полное выздоровление.


Лабораторные данные


Картина периферической крови характеризуется панцитопенией: эритро - лейко - и тромбоцитопенией. Анемия носит нормохромный характер. Число ретикулоцитов снижено до 0-0,3%. Лейкопения обусловлена гранулоцитопенией, причем содержание в крови лимфоцитов обычно не изменено, что создает впечатление относительного лимфоцитоза. Тромбоцитопения обнаруживается уже на ранних этапах заболевания и является наиболее стойким гематологическим симптомом. Уровень сывороточного железа обычно повышен с почти полным насыщением железосвязывающей способности. Концентрация эритропоэтина в сыворотке и его экскреция с мочой при апластических анемиях значительно превышает аналогичные показатели для анемий другого происхождения с такой же концентрацией гемоглобина.


Пунктат костного мозга в подавляющем большинстве случаев очень беден и содержит небольшое количество гемопоэтических клеток, большинство из которых составляют лимфоциты. Однако, поскольку процесс аплазии костного мозга происходит неравномерно и отдельные очаги нормального кроветворения могут сохраняться, можно получить деятельный костный мозг с почти нормальным клеточным составом. Поэтому важнейшим методом для диагностики апластических анемий и оценки костномозгового кроветворения при этих заболеваниях является гистологическое исследование кроветворения с помощью трепанобиопсии, которая обнаруживает значительное преобладание жировой ткани над деятельным костным мозгом.


Дифференциальный диагноз


Апластические анемии иногда приходится дифференцировать с заболеваниями, протекающими с панцитопенией: острыми лейкозами с гипоплазией кроветворения, мегалобластными анемиями, идиопатическим миелофиброзом и гиперспленическим синдромом.


При острых лейкозах с гипоплазией кроветворения в отличие от апластических анемий в костном мозге обнаруживаются скопления бластных клеток, а при мегалобластных анемиях - мегалобластическое кроветворение. У больных с идиопатическим миелофиброзом и гиперспленическим синдромом почти всегда имеется выраженная спленомегалия, которая никогда не наблюдается при апластических анемиях. Кроме того, при трепанобиопсии в первом случае выявляется миелофиброз, а во втором - костномозговая гиперплазия.


Сочетание панцитопении и костномозговой гипоплазии может встречаться у 10 больных с миелодиспластическим синдромом (МДС). Однако, при МДС кроветворение в костном мозге обнаруживает диспластические черты в виде мегалобластоидности, наличия двуядерных эритробластов, телец Хавел-Джолии, гранул, содержащих железо, а также Пельгеровскую аномалию гранулоцитов и микроформ мегакариоцитов.


Средняя продолжительность жизни нелеченных больных тяжелой апластической анемией (ТАА) (число нейтрофилов - 0,2-0,5х109/л, тромбоцитопения - менее 20,0х109/л) составляет 3-6 месяцев и только 20% больных живут больше 1 года. Сверхтяжелые случаи аплазии (очень тяжелая апластическая анемия - число нейтрофилов менее 0,2х109/л, тромбоцитопения менее 20,0х109/л) имеют еще более худший прогноз. Менее тяжелые апластические анемии (число лейкоцитов 1000х109/л) протекают более благоприятно, причем в некоторых случаях возможно спонтанное выздоровление. Принимая во внимание неблагоприятный прогноз у большинства больных АА (особенно при тяжелой и очень тяжелой формах), лечение этого заболевания необходимо начинать сразу после диагностирования заболевания. Единственным методом, который позволяет добиваться выздоровления больных АА, является трасплантация костного мозга. Пересадка костного мозга показана больным до 40 лет, имеющим HLA-совместимых родственных доноров (родных братьев или сестер), причем ее лучше производить до начала гемотрансфузионной терапии. Так, полную ремиссию заболевания удается получить у 80% больных, ранее не получавших переливание эритроцитной массы, и только у 50% больных, сенсибилизированных гемотрасфузионной терапией. Пересадка костного мозга от неродственных доноров дает значительно худшие результаты: только 29% больных апластическими анемиями были живы через 2 года после неродственной трасплантации. Невозможность широкого использования трансплантации костного мозга для лечения апластических анемий, поскольку только 1/3 часть больных имеют HLA - совместимых доноров-родственников, предопределило поиск новых эффективных методов терапии этого заболевания.


Исходя из предположения роли супрессорного действия Т-лимфоцитов в подавлении функции стволовых клеток, было предложено лечение АА антилимфоцитарным глобулином (АЛГ) и Циклоспорином А. Антилимфоцитарный глобулин (антитимоцитарный глобулин), полученный иммунизацией лимфоцитами человека лошадей или коз, назначается в дозе 15-20 мг/кг в течение 5 дней. Эффект от лечения АЛГ наблюдается у 50-60% больных среднетяжелой и тяжелой формой АА, причем у 15% больных достигается полная клинико-гематологическая ремиссия. Для предупреждения аллергических осложнений введение АЛГ сочетается с приемом преднизолона.


Циклоспорин А (Сs А), который ингибирует продукцию интерлейкина 2 (ИЛ-2) и блокирует пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов в ответ на стимуляцию ИЛ-2 и таким образом оказывает иммуносупрессивное действие можно считать вторым по значению препаратом в лечении апластической анемии. Назначение Циклоспорина А в дозе 10 мг/кг в день при длительности курса не менее 12 месяцев. Непосредственный положительный эффект CsА у ранее нелеченных больных, как и при применении АЛГ равен 50-60%, однако по-видимому, этот препарат не обеспечивает достаточной иммуносупрессии и его отмена приводит к рецидиву заболевания. Предлагается следующая схема комбинированного иммуносупрессивного лечения больных АА, включающая АЛГ 20 мг/кг/сут в течение 5 дней, а затем Циклоспорин А по 10 мг/кг/сут в течение 12 месяцев. У больных с глубокой гранулоцитопенией (


Благоприятное действие на течение АА, особенно среднетяжелых форм, оказывает спленэктомия, после которой снижается потребность в гемотрансфузиях и уменьшается выраженность геморрагического синдрома. В последние годы предлагается проведение спленэктомии у больных, ответивших на иммуносупрессорную терапию АЛГ и CsA. Поддерживающая (заместительная) терапия, обеспечивающая удовлетворительное качество жизни больных, имеет большое значение в терапии апластической анемии. Эритроцитную массу следует переливать при снижении гемоглобина до 60-70 г/л, когда у больных обычно появляются симптомы тканевой гипоксии. Показанием к переливаниям тромбоцитной массы служит выраженность геморрагического синдрома, который, как правило, проявляется при снижении числа лейкоцитов менее 20х109/л. Трансфузий компонентов крови (эритроцитов и тромбоцитов) следует избегать в тех случаях, когда у больного имеются HLA совместимые родственники и предполагается проведение трансплантации костного мозга. Этим предотвращается сенсибилизация больных и уменьшается риск отторжения трансплантата. Длительная гемотрансфузионная терапия приводит к развитию гемосидероза, поскольку в пакете эритромассы содержится 200-250 мг железа. Для борьбы с посттрансфузионным гемохроматозом, усугубляющим костномозговую недостаточность и способствующего развитию цирроза печени и поджелудочной железы, используется десферал по 500 мг в день в/м или в/в. Больным апластической анемией с глубокой нейтропенией и лихорадкой показана терапия антибиотиками широкого спектра действия под контролем бактериологического исследования крови и мочи, обязательна изоляция больных в стерильные палаты. В случае отсутствия эффекта от антибиотической терапии у лихорадящих больных с отрицательными результатами культуральных исследований применяются противогрибковые препараты: кетоконазол, флуконазол, итраконазол.


Течение и прогноз


До использования трансплантации костного мозга и иммуносупрессивной терапии 25% больных АА умирали в течение 4-х месяцев от начала или диагностики заболевания, а менее половины жили больше года. Трансплантация костного мозга приводит к значительному улучшению состояния и излечению 75-80% больных, не получавших трансфузии компонентов крови и 55-60% больных, которым трансфузии производились. Иммуносупрессивная терапия вызывает полную или частичную ремиссию у 50% больных, однако у 15% из них развивается рецидив заболевания. Более того, на фоне почти 10-летней полной ремиссии заболевания у 40% больных, имеющийся дефект стволовой клетки может проявиться развитием пароксизмальной ночной гемоглобинурией, мелодиспластического синдрома или острого миелобластного лейкоза. При диагностике заболевания прогноз во многом зависит от абсолютного числа нейтрофилов и тромбоцитов. Исключительно плохой прогноз у больных с постгепатитной аплазией. Дети более чувствительны к терапии, чем взрослые. У больных с врожденной АА терапия андрогенами и глюкокортикостероидами дает лишь временный эффект и выздоровление возможно только лишь после трансплантации костного мозга.



Похожие новости: