Будь здоров » Методология » Вопрос о патогенезе почечных анемий относится к числу...

Вопрос о патогенезе почечных анемий относится к числу...

Вопрос о патогенезе почечных анемий относится к числу неразрешенных. Многочисленные исследования касаются преимущественно периода почечной недостаточности, когда имеют место множественные нарушения деятельности различных органов и систем. Вместе с тем, большой интерес представляет анемия, появляющаяся у больных с заболеваниями почек в период достаточной функции почек, и следовательно, не связанная с нарушением их экскреторной функции. Анемия встречается, по нашим данным, почти у половины больных (48,8%), независимо от тяжести почечного поражения и давности заболевания, что свидетельствует о первостепенном значении почек для поддержания эритроцитарного состава крови. По-видимому, следует различать прямое и опосредованное влияние почек на эритропоэз, изменение которого является основной причиной развития анемии. Поэтому изучение патогенеза почечных анемий сводится к анализу механизмов нарушения эритропоэза, функциональные изменения которого наблюдаются постоянно, начиная с самых ранних этапов заболевания. Поскольку при заболеваниях почек изменения эритропоэтических свойств сыворотки выявляются часто, можно предполагать, что в начальных стадиях заболевания изменения эритропоэза являются следствием нарушения эритропоэтической функции почек. На рис. 40 представлены данные о характере изменений эритропоэтических свойств сыворотки при почечных анемиях; видно, что при отсутствии азотемии почти не встречаются эритропоэтически активные сыворотки и в 52% случаев выявляется ингибитор эритропоэза. При азотемии тормозящие свойства сыворотки выявляются несколько чаще (64%), но возрастает и процент эритропоэтически активных сывороток, что согласуется с экспериментальными данными об отсутствии непосредственного влияния уремии на продукцию эритропоэтина. Возможно, что у этих больных увеличивается продукция эритропоэтина вне почек, вследствие чего сыворотка оказывается эритропоэтически активной, но ее активность никогда не превышает эритропоэтическую активность сыворотки здоровых лиц. Следовательно, при анемиях на фоне нарушения экскреторных функций почек нет значительного повышения эритропоэтической активности сыворотки крови, как это наблюдается при других видах малокровия. При суммарной оценке данных различных авторов (Remmele, 1966) у больных гипопластической и гемолитической анемиями содержание эритропоэтина повышено в 92,9 и 70,4% случаев, тогда как при почечных анемиях у больных хроническим гломерулонефритом — в 10,4% случаев. Если учесть, что сыворотки, не оказывающие влияния на эритропоэз in vitro, тоже содержат недостаточное количество эритропоэтина, то следует признать, что при анемиях, связанных с заболеванием почек, продукция эритропоэтина существенно нарушается. Изучение эритропоэтических свойств плазмы и мочи больных при почечных анемиях (О. И. Моисеева и С. Ю. Шехтер, 1965) показало, что как тормозящий, так и стимулирующий эритропоэз факторы могут быть выявлены в моче. Поскольку эритропоэтин и ингибитор эритропоэза адсорбируются одной и той же ионообменной смолой Ш-120, можно предполагать, что они близки по своей химической природе и относятся к группе гликопротеинов. Частота выявления тормозящих свойств сыворотки при почечных анемиях и то, что их появление не зависит от задержки азотистых шлаков, не позволяют исключить участие ингибитора эритропоэза в формирование анемии при заболеваниях почек. Поскольку поражение почек сопровождается не только уменьшением продукции эритропоэтина, но и избыточным содержанием ингибитора эритропоэза, причем оба этих фактора оказывают влияние на самые ранние стадии эритропоэза, следует признать, что им должна принадлежать ведущая роль в патогенезе почечных анемий. Между тем, не удается выявить зависимости эритроцитарного состава крови от эритропоэтических свойств сыворотки, что, по-видимому, обусловлено соотношением в ней ингибитора и эритропоэтина. Подтверждением возможности одновременного наличия в плазме этих факторов являются исследования, проведенные Krzymowska (1966), установившей, что плазма полицитемичных кроликов содержит ингибитор эритропоэза и при введении ее здоровым животным наступает уменьшение пролиферации и дифференциации эритробластов с последующим уменьшением содержания гемоглобина и эритроцитов. После диализа плазмы в течение 48 ч ингибитор эритропоэза инактивируется (или исчезает), и тогда выявляется наличие в этой же плазме эритропоэзстимулирующего фактора. Пока не известно, могут ли эти факторы переходить один в другой, но наличие в почечной ткани тормозящего и стимулирующего эритропоэз факторов, действие которых нейтрализуется при совместной инкубации, доказано в исследованиях Kuratowska (1965). Таким образом, изменения эритропоэза, наблюдающиеся в начальных стадиях заболевания почек (и не всегда сочетающиеся с изменением эритроцитарного состава крови), могут быть объяснены нарушением эритропоэтической функции почек. При наличии у больных макрогематурии или гидремии крови появляются дополнительные факторы, способствующие появлению анемии. При хронической почечной недостаточности изменения эритропоэза могут быть обусловлены различными причинами, что представлено на схеме (рис. 41). Гемолиз и кровопотери (при уремии) могут являться факторами, усугубляющими анемию или вызывающими ее появление. В условиях гемолиза недостаточная регенераторная способность костного мозга усугубляет развитие малокровия.


Рис. 40. Эритропоэтические свойства сыворотки при почечных анемиях в зависимости от задержки азотистых шлаков.


Рис. 41. Схема патогенеза анемии при хронической почечной недостаточности.


Общая масса циркулирующих в крови эритроцитов при почечной недостаточности значительно уменьшается и составляет при повышении уровня креатинина до 12 мг% — 13 млн./кг, тогда как при уровне креатинина, равном 1,5 мг%,—18 млн./кг (Nieth, 1966).


При этом до цифр креатинина, равных 7,5 мг%, эритроцитарный росток костного мозга может сохраняться нормальным и эритробластопения встречается редко (в 8%). Однако укорочение продолжительности жизни эритроцитов, меченных Cr 51, заставляет ее считать у многих больных одновременно и гемолитической (Nieth, 1966).


Роль железа в процессе синтеза гемоглобина общеизвестна. Косвенным доказательством возможности нарушения синтеза гемоглобина при почечных анемиях является повышение в крови больных количества сидероцитов (эритроцитов, содержащих зерна железа, не связанные с протопорфирином) в период почечной недостаточности (Ю. П. Уринсон и М. М. Тушинская, 1961), тенденция к гиперсидеремии (М. М. Щерба), а также выявляемое у отдельных больных резкое торможение синтеза протопорфирина (Л. И. Идельсон и Э. Г. Радзивиновская, 1966). Нарушение синтеза гемоглобина может быть обусловлено и гипопротеинемией, с которой также связано и нарушение строения стромы эритроцитов. Имеются наблюдения, свидетельствующие о том, что белковое голодание, связанное с пищевым режимом почечных больных, усугубляет анемию при уремии (Olbrich, 1944). Вместе с тем, белковое голодание является одним из факторов, способствующих снижению продукции эритропоэтина. Содержание здоровых животных на безбелковой диете вызывает у них редукцию эритропоэза, тогда как введение эритропоэтина предотвращает развитие анемии (Aschkenasi, 1962, 1964; Reismann, 1964). Определенной зависимости между белковым составом крови и эритропоэтическими свойствами сыворотки при почечной недостаточности нам выявить не удалось, как и не была установлена коррелятивная зависимость (r = + 0,03) между содержанием железа в сыворотке крови и ее эритропоэтическими свойствами.


Выше уже отмечалось, что нарушение обмена железа при нефропатических анемиях различно. Дефицит его встречается редко, главным образом при нефротическом синдроме или при кровопотерях, наблюдающихся иногда у больных уремией особенно у женщин. Известную роль в происхождении анемии играет нарушение синтеза гемоглобина и наблюдающееся при этом недостаточное использование железа с нарастанием уровня сидеремии.


Гемолиз при уремии обычно выявляется только при применении исследования с изотопами, не постоянен у одного и того же больного и не является единственным фактором, определяющим развитие анемии. Косвенным доказательством наличия гемолиза может являться сфероцитоз эритроцитов как показатель их прегемолитического состояния. По данным нашей сотрудницы Н. Н. Коноваловой (1967), из 26 больных с уремией сферический индекс оказался ниже нормы у 21 (табл. 34), что подтверждает возможность гемолиза у больных с хронической почечной недостаточностью.


При уремии, как правило, наблюдается повышенное содержание ретикулоцитов (в пределах 2,8—5,9%), что не может являться критерием гемолиза, поскольку ретикулоцитоз наблюдался и при гипопластическом состоянии костного мозга. Используя метод кислотных эритрограмм, Н. Н. Коновалова (1967) выявила значительное снижение стойкости эритроцитов к кислотному гемолизу при уремии, что свидетельствует об угнетении эритропоэза и подтверждается параллельным исследованием пунктата грудины. На рис. 42 представлена эритрограмма больной А. из которой видно, что при уремии значительно укорачивается время гемолиза, исчезают высокостойкие эритроциты, сдвигается влево и увеличивается высота максимума гемолиза. Все эти изменения свидетельствуют об увеличении числа низкостойких (наиболее старых) эритроцитов и о резко замедленном поступлении в кровяное русло молодых форм.


Рис. 42. Кислотная эритрограмма при уремии (1) и у здоровых (2).


Рис. 43. Динамика изменений элементов эритробластического ростка костного мозга при культивировании.


В — базофильные нормобласты; П — полихроматофильные нормобласты; О — ортохромные нормобласты. По вертикали — процент нормобластов через 20 ч инкубации костного мозга. Прямая линия — костный мозг доноров; прерывистая — костный мозг при уремии; пунктир с точкой — костный мозг при хронической почечной недостаточности.


Об угнетении эритропоэза свидетельствуют и данные, полученные О. И. Моисеевой при культивировании костного мозга 5 больных с почечной недостаточностью в собственной плазме (рис. 43). Кривая созревания эритробластов костного мозга здоровых людей в их плазме выведена нашим сотрудником В. Я. Плоткиным при обследовании доноров. Как видно из рис. 43, при культивировании костного мозга здоровых лиц (исходное число каждого вида нормобластов в 1 мм3 культуры принималось за 100%) через 20 ч инкубации наступает значительное уменьшение базофильных и полихроматофильных нормобластов и почти в 3 раза увеличивается число ортохромных, что свидетельствует о созревании костномозговых элементов в условиях культивирования. При уремии созревание нормобластов костного мозга больных в собственной плазме оказалось замедленным на всех стадиях, в связи с чем удалось выявить небольшое нарастание числа базофильных нормобластов. Иная картина созревания имела место при почечной недостаточности в начальной стадии, когда еще не было стойкой азотемии. При этом у больных имелся дефицит железа (22,75—46, 88 ?%), созревание нормобластов было характерно для железодефицитной анемии, т. е. замедлено в основном на стадии полихроматофильных форм в связи с нарушением процессов гемоглобинизации. По данным Introzzi (1961), при добавлении в культуру костного мозга больных железодефицитной анемией препарата железа созревание эритробластов значительно ускоряется. Однако у наших больных, помимо недостаточного содержания железа, в плазме выявлялся ингибитор эритропоэза, непосредственное влияние которого на эритробласты также нельзя исключить. При уремии, по-видимому, имеет место сочетание тормозящего влияния на эритропоэз ингибитора и уремической интоксикации, влияние которой на систему крови было подробно изложено в предыдущем разделе. За период культивирования созревание эритробластов при уремии практически отсутствовало, что свидетельствует о глубоком нарушении костномозгового кроветворения. Кровотечения при уремии встречаются относительно редко и не являются ведущей причиной в развитии анемии у большинства больных, но в отдельных случаях могут носить выраженный характер.


Изменения в системе крови при уремии не всегда однозначны, что позволило Danieli и Mantroni (1966) выделить 5 форм уремической анемии: 1) с преобладанием сидеропении; 2) гипорегенераторная; 3) гемолитическая; 4) сидероахрестическая; 5) со смешанным патогенезом.


Нам эта классификация представляется недостаточно полной, так как она не отражает нарушения эритропоэтической функции почек. Вместе с тем, выделение отдельных форм анемии при хронической почечной недостаточности подчеркивает, что патогенез анемии у отдельных больных, несмотря на сходное клиническое течение и выраженность нарушений почечных функций, может быть различным. Основными общими чертами почечных анемий являются недостаточная регенераторная способность костного мозга и недостаточная продукция эритропоэтина (что, однако, тоже может иметь место не у всех больных). Что касается ингибитора эритропоэза, то хотя он и часто выявляется при почечных анемиях и может оказывать непосредственное влияние на продукцию эритроцитов, увеличение его содержания представляется нам относительным в связи с уменьшением продукции эритропоэтина и недостаточной анактивацией ингибитора. Для подтверждения этого предположения нами были проведены специальные исследования с целью стимуляции продукции эритропоэтина у больных с хронической почечной недостаточностью и анемией. В связи с тем, что основное действие кобальта на эритропоэз осуществляется посредством усиления выработки эритропоэтина (Goldwasser и др. 1958; Л. И. Идельсон, 1967), у 15 больных проводилось сравнительное изучение эритропоэтических свойств сыворотки до и после введения кобальта (1% раствор коамида 1—3 мл). Как видно на рис. 44, в большинстве случаев (у 9 из 15) имело место нарастание эритропоэтической активности плазмы через сутки после введения препарата. Разность между статмокинетическим индексом эритробластов в культуре костного мозга при добавлении сыворотки после введения коамида и до его введения оказалась равной +38 ±17, что свидетельствует о достоверном повышении эритропоэтических свойств сыворотки (р < 0,05). Представленные данные позволяют считать, что выявляемые при заболеваниях почек тормозящие свойства сыворотки могут быть обусловлены и преобладанием ингибитора вследствие недостаточной продукции эритропоэтина.


Таким образом, при хронической почечной недостаточности могут иметь место разнообразные нарушения, почти каждое из которых самостоятельно или в сочетании с другими изменениями может привести к нарушению эритропоэза в костном мозгу и анемизации.


Рис. 44. Влияние введения коамида на эритропоэтическую активность сыворотки больных почечными анемиями.


По вертикали — разность статмокинетического индекса эритроидных клеток в культуре костного мозга с испытуемой плазмой и раствором Хенкса (контроль), изображенным нулевой линией. Слева — данные до; справа — после нагрузки коамидом.



Похожие новости: