Будь здоров » Фармакология » Под апластической анемией пониматт группу патологических...

Под апластической анемией пониматт группу патологических...

Под апластической анемией пониматт группу патологических состояний, при которых наряду с панцитопенией обнаруживается снижение кроветворения в костном мозге и отсутствуют признаки гемобластоза. Апластическая анемия — не нозологическая форма, а синдром. Из группы апластических анемий четко выделяется конституциональная анемия Фанкони. Среди приобретенных апластических анемий имеются формы, этиология которых известна, например апластические анемии, вызванные ионизирующей радиацией или связанные с приемом больших доз" цитостатических препаратов. Особая группа апластических анемий возникает после острого вирусного гепатита. Описываются апластические анемии после приема лекарств, которые у большинства людей никаких изменений крови н вызывают. К ним относятся хлорамфеникол (левомицетин), фенилбутазон (бутадион), соединения золота, толбутамид (бутамид), сульфаметоксипиридазин (сульфапиридазин, кинекс), мепробамат (мепротан, андаксин), триметадион (триметин), карбутамид (букарбан), хлорпромазин (аминазин) и др. Смертельная апластическая анемия бывает в 10 раз чаще у лиц, котоыые принимали левомицетин, по сравнению с теми, кто лекарства не принимал (по данным Wailerstein с соавт.). Наиболее часто встречаются идиопатические формы апластических анемий, где при самом тщательном обследовании больного не удается выяснить причину болезни. Упоминание о том, что больной принимал какоелибо лекарство из указанных выше, не дает серьезных оснований считать это лекарство виновным вразвитии аплазии. Konopka с соавт. (1984) в жировой ткани лиц, умерших от апластической анемии, выявили высокую концентрацию хлорорганических веществ. Авторы думают о. возможности этиологической роли этих веществ у ряда больных апластической анемией.


Патогенез. Принципиально возможны следующие механизмы развития апластической анемии: уменьшение количества стволовых клеток или их внутренний дефект; нарушение микроокружения, приводящее к изменению функции стволовых клеток; внешние гуморальные или клеточные воздействия, в основном иммунные, нарушающие нормальную функцию стволовой клетки.


Некоторые данные позволяют говорить о предрасположенности к аплазии у лиц, принимавших левомицетин. Описаны 2 семьи, где однояйцевые близнецы заболели апластической анемией после приема левомицетина [Funbach, Trentin, I960;


Nagao, Mauer 1969], что указывает на возможность генетической предрасположенности к данной патологии. Основываясь на изучении синтеза ДНК in vitro костномозговыми клетками человека, выздоровевшего от левомицетиновой аплазии, и его родственников, Yunis (1976) пришел к заключению о генетической предрасположенности к заболеванию. Однако Howell с соавт. (1975) не смогли установить повышенной чувствительности к левомицетину костномозговых клеток больного по сравнению с донорскими. Вероятно, генетическая предрасположенность к действию левомицетина существует, но ее природа остается неясной. Описаны случаи семейной аплазии в связи с приемом препаратов золота. Cunningham с соавт. (1974) описали у лиц, выздоровевших от бутадиеновой аплазии, нарушенный метаболизм этого лекарства в организме. Williams с соавт. (1973) в специальном обзоре, посвященном лекарственным аплазиям, считают механизм их развития пока неизвестным. Неясно, какой из 3 указанных выше механизмов страдает при воздействии лекарств.


Ионизирующая радиация может вызвать апластическую анемию; она четко зависит от дозы радиации. При этом наблюдается гибель стволовых клеток.


Механизм развития аплазии после вирусной инфекции также недостаточно ясен. Аплазия развивается чаще после гепатита А или гепатита, не относящегося ни к группе А, ни к группе В. Описаны случаи аплазии после инфекционного мононуклеоза [Shadduck et al. 1979] и 2 случая трансплантации костного мозга однояйцевым близнецам с постгепатитной аплазией. В одном случае отмечен эффект от трансплантации, в другом костный мозг не прижился; потребовалась подготовка циклофосфаном, а после нее трансплантация была удачной [Appelbaum, Fefer, 1981], Это не отвечает на вопрос, поражает вирус непосредственно стволовую клетку или существует гетероиммунный механизм развития аплазии (антитела против вируса, фиксированного на стволовой клетке, вызывают гибель этой стволовой клетки).


Очень много работ, особенно за последние годы, посвящено патогенезу идиопатической формы апластической анемии. Значительное количество информации получено в опытах in vitro. Установлено, что при апластических анемиях уменьшается количество колониеобразующих клеток как в костном мозге, так и в периферической крови [Алмазов В. А. и др. 1977; Кузденбаева Р. С. Турбина Н. С. 1978; Kern et al. 1977; Haak et al. 1977; Moriyama et al. 1979]. Уменьшается количество как эритроидных, так и гранулоцитарных колоний. Эти данные говорят о том или ином поражении стволовой клетки кроветворения.


По мнению Crosby (1974), в основе патологического процесса может лежать нарушение микроокружения, особенно тогда, когда на фоне тотального замещения костного мозга имеются островки с большим количеством кроветворных клеток. Н. А. Торубарова (1977) у 17 детей с идиопатической формой апластической анемии установила зависимость между уменьшением числа миелоидных клеток и снижением количества стромальных предшественников. В пользу возможности патологии микроокружения при аплазиях говорит существование мышей генотипа S1/SI1. У этих животных нарушение пролиферации и дифференцировки связано с первичным дефектом стромальных клеток. Kagan с соавт. (1979) предполагали дефект в гемопоэтическом окружении в одном случае апластической анемии, где не было нарушений колониеобразования и гуморальных и клеточных факторов, подавляющих колониеобразование при культивировании донорского костного мозга. Однако пока никаких доказательств первичности поражения микроокружения при апластических анемиях не получено.


В пользу поражения стволовой клетки при апластических анемиях говорит эффективность трансплантации костного мозга от однояйцевых близнецов и братьев или сестер, совместимых по системе HLA. По данным Storb с соавт. (1980), из 30 больных, которым ранее не переливалась кровь, приживление костного мозга после трансплантации и восстановления кроветворения отмечено у 29. Следовательно, только в этом одном случае можно предполагать нарушение микроокружения. Wilson с соавт. (1978), Golde с соавт. (1980) показали, что фибробласты в трансплантированном костном мозге принадлежат реципиенту, а не донору. Однако неясно, какие нарушения имеются в стволовой клетке. Имеется много данных о воздействии на стволовую клетку иммунных лимфоцитов. Об иммунной природе апластической анемии у ряда больных свидетельствует отсутствие приживления трансплантированнгго костного мозга от однояйцевого близнеца без предварительной иммунодепрессии [Appelbaum et al. 1981]


Много работ посвящено воздействию различных популяции лимфоцитов на стволовую клетку. Hoffman с соавт. (1977) показали, что лимфоциты больных апластической анемией тормозят образование эритроидных колонии при культивировании донорского костного мозга. По сообщению Kagan с соавт. (1976), лимфоциты костного мозга больных аплазией могут нарушать дифференцировку и пролиферацию клеток костного мозга. В дальнейшем, однако, появились работы, в которых эти данные были определены не как результат аутоиммунного процесса, а как следствие трансфузий крови, не подобранный по системе HLA. Однако удаление лимфоцитов из костного мозга больного апластической анемией восстанавливало бурстобразующую способность костного мозга, а повторное прибавление собственных лимфоцитов вновь эту способность нарушало [Singer et al. 1979; TorokStorb et al. 1980].


Sullivan с соавт. (1980) пытались, удаляя лимфоциты при помощи антилимфоцитарного глобулина, восстановить рост гранулоцитов в культуре, но это им не удалось. Однако Bacigalupo с соавт. (1981) показали, что инактивация Тлимфоцитов при помощи антилимфоцитарного глобулина in vitro менее эффективна, чем удаление этой субпопуляции клеток методом образования Ерозеток. Warren, Storb, Thomas и др. (1980) исследовали лимфоциты периферической крови 117 больных апластической анемией, клетки 237 здоровых лиц и показали, что лимфоциты больных оказывают цитотоксическое действие на собственные лимфоциты в 29% случаев, а на донорские — в 49%, тогда как донорские лимфоциты оказывают такое действие лишь в 3—4% случаев. Marmont с соавт. (1982) в серии экспериментов показали, что удаление прилипающих к стеклу клтток (моноцитов, макрофагов) не влияло на образование гранулоцитарных колоний, тогда как удаление Тлимфоцитов в 10 из 20 случаев значительно увеличивало колониеобразование. До этого, однако, группа японских авторов [Takaku et al. 1980; Suda et al. 1981] показали, что макрофаги в соотношении к костному мозгу 1:1 могут тормозить колониеобразование. По данным Bacigalupo с соавт. (1980), Тлимфоциты подавляли рост колоний в соотношении 1:100. Авторы установили, что даже после получения ремиссии с помощью иммунодепрессантных препаратов Тлимфоциты больных подавляли колониеобразование собственного костного мозга больных. Pava, Good (1981) обнаружили при апластической анемии снижение хелперной функции Тлимфоцитов.


Все приведенные данные достоверно свидетельствуют об участии иммунных механизмов в развитии апластической анемии у значительного числа больных. Однако эти данные пока не дают однозначного ответа на вопрос, что является первичным, а что присоединяется в ходе болезни. В настоящее время методы, с помощью которых пытаются разделить апластичсские анемии на иммунные и неиммунные, очень несовершенны. Возможно, есть разные формы апластических анемий по патогенезу: в одних случаях имеется внутренний дефект стволовой клетки, в других — микроокружения, в третьих — подавление кроветворения иммунными лимфоцитами. Мы считаем более вероятным, что значительная часть апластических анемий относится к иммунным. При помощи. агрегатгемагглютинационной пробы у большинства больных апластической анемеей на поверхности периферических эритроцитов мы выявляем антитела класса IgG. Мы не исключаем возможности участия этих антител в уничтожении стволовой клетки по механизму антителозависимой цитотоксичности, но не исключено, что эти антитела появляются вторично и не имеют никакого отношения к патогенезу апластической анемии.


Клиническая картина идиопатической апластической анемии может быть разной. Иногда болезнь начинается остро и очень быстро прогрессирует, почти не поддается никакой терапии, но чаще она начинается исподволь, больной адаптируется к анемии и обращается к врачу уже тогда, когда выраженность панцитопении значительная. Клиническая картина депрессии кроветворения складывается из анемии различной глубины, тромбоцитопении со всеми клиническими проявлениями тромбоцитопенического синдрома (кровоподтеки, петехиальные высыпания на коже, носовые, десневые кровотечения, меноррагии). Нередко следствием тяжелой неттропении становятся пневмония, отит, пиелит и другие воспалительные процессы. Иногда нагнаиваюсся гематомы, возможен сепсис. Анемия у больных связана как с нарушением образования эритроцитов, так и с кровотечениями.


При осмотре обращают на себя внимание выраженная бледность, кожные геморрагии. Характерны воспалительные изменения на слизистой оболочке рта, прямой кишки. При выслушивании сердца выявляется систолический шум. При идиопатической форме болезни селезенка не пальпируется. Ее увеличение бывает при гемосидерозе в результате массивных трансфузий эритроцитов. Увеличение печени может быть связано с недостаточностью кровообращения при анемии.


В одних случаях болезнь прогрессирует быстро и за несколько недель или месяцев приводит к смерти, в других — протекает хронически, с периодическими обострениями и ремиссиями. Иногда наступает полное выздоровление.


Картина крови. Анемия выражена очень сильно, иногда гемоглобин снижается до 20—30 г/л. Анемия чаще нормохромная, макроцитарная. Содержание ретикулоцитов колеблется от 0 до 4—5%. Тяжелые формы сопровождаются большим снижением уровня ретикулоцитов. Эритрокариоциты в периферической крови появляются редко. Отмечается выраженная гранулоцитопения. Иногда количество гранулоцитов снижается до 0,2 X Ю^/л, при этом развиваются инфекционные осложнения. Иногда снижается абсолютное количество моноцитов. Абсолютный уровень лимфоцитов в большинстве случаев остается нормальным. Количество тромбоцитов всегда снижено, иногда не удается обнаружить их вообще: удлиняется время кровотечения, развивается геморрагический синдром. У большинства больных увеличивается СОЭ до 30—50 мм/ч.


В костном мозге уменьшается количество миелокариоцитов. Иногда бывает раздражение красного ростка. Увеличено количество лимфоцитов, плазматических, тучных клеток. Мегакариоциты могут полностью отсутствовать. В костном мозге резко увеличивается количество железа, расположенного как в эритрокариоцитах, так и внеклеточно.


При гистологическом исследовании костного мозга, по данным М. Г. Абрамова, в одних случаях бывает полное исчезнование костномозговых элементов, в других — наблюдаются небольшие очаги кроветворения на фоне значительного опустошения костного мозга (рис. 163, см. на цвет. вкл.).


Содержание железа сыворотки у большинства больных увеличено, насыщение трансферринаприближается к 100%. При исследовании феррокинетики при помощи радиоактивного железа выявляется удлинение времени выведения железа из плазмы и снижение количества железа, включенного в эритроциты. Продолжительность жизни эритроцитов, измеренная при помощи радиоактивного хрома, чаще всего укорочена, реже — нормальная. Иногда повышается уровень фетального гемоглобина. Агрегатгемагглютинационная проба часто оказывается положительной. На поверхности эритроцитов выявляют IgG. Необходимо исключить присутствие аллоантител на поверхности недавно перелитых эритроцитов. Только уточнение специфичности антител, элюированных с эритроцитов больного, их направленность против антигена, отсутствующего на поверхности эритроцитов больного, помогают установить истину.


Диагностика апластической анемии возможна только после гистологического исследования костного мозга. Выявление панцитопении в периферической крови служит показанием к стернальной пункции для исключения гемобластоза и витамин В^дефицитной анемии. После этого обязательно производится трепанобиопсия. При выявлении большого количества жира в костном мозге диагностируют апластическую анемию. Если при трепанобиопсии обнаруживается нормальное соотношение между кроветворной тканью и жиром или имеется гиперплазия, то диагноз апластической анемии отпадает. В этих случаях необходимо прежде всего исключить периферическую форму аутоиммунной панцитопении, когда имеются антитела, направленные против эритроцитов, тромбоцитов и нейтрофилов периферической крови. При этом нередко увеличивается селезенка, иногда бывает положительная проба Кумбса, но чаще антитела обнаруживаются при помощи агрегатгемагглютинационной пробы. В костном мозге — нормальное количество мегакариоцитов, тогда как при апластической анемии мегакариоциты почти полностью отсутствуют. При периферической панцитопении у пожилых людей, у лиц с резецированным желудком следует в первую очередь исключить витамин В ^дефицитную анемию, у детей — фолиеводефицитную анемию.


Признаки внутрисосудистого гемолиза (гемосидерин в моче, увеличение свободного геморлобина плазмы, появление черной или красной мочи с высоким содержанием белка, ретикулоцитоз) могут указывать либо на болезнь Маркиафавы—Микели, либо на гемолизиновую форму аутоиммунной гемолитической анемии, сочетающейся с нейтропенией и тромбоцитопенией. В этом помогают разобраться проба Хема, сахарозная проба в 3 вариантах (см. с. 105) и агрегатгемагглютинационная проба.


АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ


Анемия апластическая заболевание, характеризующееся панцитопенией периферической крови и снижением содержания клеток костного мозга.


Этиология и патогенез. Апластическая анемия – относительно редкое заболевание. Встречается с частотой примерно 0,5 на 100 000 населения. Число случаев болезни возрастает по мере увеличения возраста от 1 года до 20 лет. Существенных различий в заболеваемости от 20 до 60 лет не выявлено. После 60 лет число случаев болезни возрастает. В некоторых семьях отмечается генетическая предрасположенность к болезни. Есть сообщения о развитии аплазии после приема некоторых лекарственных препаратов. Примерно у 50% больных установить этиологию заболевания практически не удается (идиопатическая апластическая анемия).


Выделяют несколько механизмов развития апластической анемии: 1) поражение полипотентной стволовой клетки; 2) подавление кроветворения, связанное с иммунологическими механизмами (гуморальными, клеточными); 3) нарушения в функционировании элементов микроокружения; 4) дефицит факторов, стимулирующих кроветворение.


Клиническая картина связана в основном с цитопеническим синдромом и зависит от его глубины. Чаще всего наблюдается геморрагический синдром, в особенности при снижении уровня тромбоцитов менее 20x10 9 /л (петехиальные высыпания на коже, синячки, кровотечения из десен, носа, почек, матки; возможны тяжелые кровотечения из желудочно-кишечного тракта). Появление геморрагии на слизистой оболочке полости рта, кровоизлияния в конъюктиву являются грозными симптомами, свидетельствующими о весьма возможном кровоизлиянии в головной мозг. Наряду с геморрагическим синдромом в клинической картине превалируют инфекционные осложнения (бронхит, пневмония, сепсис, парапроктит). Возможны тяжелые грибковые поражения слизистых оболочек, грибковый сепсис. Наряду с геморрагическими и инфекционными осложнениями часто выявляются симптомы, связанные с глубокой анемией (слабость, одышка при физической нагрузке, стенокардия). В анализах периферической крови обнаруживаются нормохромная анемия, ретикулоцитопения, нейтропения, часто сочетающаяся с моноцитопенией. Абсолютное количество лимфоцитов обычно нормальное, уровень тромбоцитов низкий (менее 40x10 9 /л). При гистологическом исследовании костного мозга выявляются резкое снижение клеточности, преобладание жировой ткани над кроветворной. В оставшихся островках кроветворения обнаруживают небольшое количество лимфоцитов, плазматических клеток, эритроидные элементы. Мегакариоциты практически отсутствуют.


Диагностика основывается на данных цитологического исследования периферической крови и цитоморфологического исследования костного мозга. Выполнение трепанобиопсии при подозрении на апластическую анемию обязательно. При проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать, что панцитопения может явиться первым признаком острого лейкоза, метастазов рака в костный мозг, костномозговой формы хронического лимфолейкоза, волосато-клеточного лейкоза, туберкулеза, гепатита вирусной этиологии. Диагноз “апластическая анемия” в принципе является диагнозом исключения и устанавливается лишь в том случае, если перечисленные выше причины развития аплазии отвергнуты.


Прогноз. При идиопатической апластической анемии, согласно международным критериям, принято выделять две основные формы. При так называемой тяжелой форме апластической анемии в течение 6 мес погибает практически половина больных; год могут прожить только 20%. При нетяжелой форме заболевания прогноз намного лучше. Для отнесения того или иного случая к тяжелой форме заболевания могут служить следующие критерии: показатели периферической крови (нейтрофилов менее 0,5x10 9 /л, тромбоцитов менее 20x10 9 /л); результаты исследования костного мозга (выраженное снижение клеточности или умеренная гипоплазия с количеством гемопоэтических клеток менее 30%). Это имеет принципиальное значение как при определении прогноза, так и при выборе тактики лечения.


Лечение. При содержании гранулоцитов менее 0,5x10 9 /л пациента следует изолировать. Кожу обрабатывают антисептическим мылом, обязательна санация ротовой полости. Необходимо исключить внутримышечные инъекции. С целью уменьшения вероятности развития инфекционных осложнений, деконтаминации кишечника назначают неабсорбируемые антибиотики (полимиксин, канамицин) или бисептол, ципрофлоксацин. Необходимо также профилактическое назначение противогрибковых препаратов (нистатин по 8 г, или низорал по 2 таблетки 2 раза, или дифлукан по 100 мг). Для уменьшения менструальных кровопотерь на длительный срок назначают синтетические прогестины (бисекурин, нон-овлон). При глубокой анемии (менее 80 г/л) переливают эритроцитную массу или отмытые эритроциты.


При уровне тромбоцитов менее 20x10 9 /л или при наличии геморрагического синдрома осуществляют трансфузии тромбоцитной массы. Предпочтение должно отдаваться тромбоконцентрату, полученному методом тромбоцитофереза от одного донора. Возможны, однако, менее эффективные трансфузии тромбоцитов, полученных методом центрифугирования из 1 ед. донорской крови (1 ед. = 450 мл цельной крови + 50 мл консерванта). Переливать за один раз необходимо не менее 8 ед. тромбоцитной массы (т. е. полученной из крови 8 доноров). Последний вариант терапии менее оптимален, так как может привести к развитию аллосенсибилизации и рефрактерности к трансфузиям. При развитии рефрактерности проводят плазмаферез (плазмообмен).


Пациентам с тяжелой формой апластической анемии показана трансплантация костного мозга от HLA-совместимого донора. Однако показания к этому виду лечения ограничиваются возрастом больных (не старше 40 лет) и длительностью заболевания (не более 3 мес, иначе вследствие аллосенсибилизации возможно отторжение трансплантата). Эффективность трансплантации довольно высока - пятилетняя выживаемость превышает 70%.


Хорошей эффективностью при тяжелой форме апластической анемии обладает антилимфоцитарный (антитимоцитарный) глобулин (АТГ). Препарат вводят внутривенно из расчета 15-20 мг/ (кг·сут) в течение 8 ч. Продолжительность лечения 5-8 дней. Пятилетняя выживаемость после лечения АТГ составляет 50-70%. Лечение проводят в условиях асептического блока. Среди осложнений чаще всего отмечают сывороточную болезнь, углубление тромбоцитопении, лихорадку. Реакция на лечение глюкокортикоидными гормонами в дозе 1 мг/кг наблюдается редко. Альтернативой АТГ является использование циклоспорина А в дозе 5 мг/кг в день длительно (6-12 мес). Наиболее эффективно сочетанное применение АТГ и циклоспорина с ростовыми гемопоэтическими факторами. Спленэктомию при тяжелой форме апластической анемии выполняют только при отсутствии эффекта от других видов терапии. Прогноз при нетяжелой форме аплазии гораздо более благоприятный. Наряду с антилимфоцитарным глобулином, циклоспорином А используют и спленэктомию. Эффективность этих видов терапии хорошая: пятилетняя выживаемость превышает 80%.


Поделись с друзьями ссылкой



Похожие новости: