Будь здоров » Исследования » Термин "миелодиспластические синдромы" (МДС) объединяет...

Термин "миелодиспластические синдромы" (МДС) объединяет...

Термин "миелодиспластические синдромы" (МДС) объединяет группу гетерогенных заболеваний кроветворной системы и характеризуется рефрактерной анемией, которая нередко сочетается с гранулоцито-и тромбоцитопенией, клеточным или гиперклеточным костным мозгом и признаками дисплазии всех ростков кроветворения.


В основе этих нарушений кроветворения лежат генетические изменения на уровне полипотентной стволовой клетки гемопоэза, часто проявляющиеся в виде хромосомных аномалий, а последствия этих изменений носят клональный характер, то есть обнаруживаются во всех кроветворных клетках. В отличие от апластических анемий, при которых происходит полное или резко выраженное замедление процессов пролиферации полипотентных стволовых клеток, при МДС происходит извращение этих процессов в виде разной степени выраженности клеточного деления и созревания отдельных ростков кроветворения.


Патология стволовой клетки при МДС может возникать de novo и быть следствием воздействия химических канцерогенных веществ, проникающей радиации, цитотоксических медикаментов и наследственных генетических поломок (синдром Дауна, трисомия 8, моносомия 7 и другие). Клональные цитогенетические изменения, которые обнаруживаются в 50% случаев de novo МДС и более чем 80% случаев "наведенного" МДС, касаются чаще всего генов, локализованных на длинном плече хромосом 5 и 7, и отвечающих за продукцию колониестимулирующих факторов (КСФ) и интерлейкинов (ИЛ-3, ИЛ-5), которые принимают активное участие в регуляции кроветворения. Нарушения функции белков, регулирующих кроветворение, приводят к нарушению созревания клеток гемопоэза с изменением их морфологических особенностей (дисплазией) и функциональных свойств. Кроме того, оказалось, что до 75% клеток костного мозга при МДС обнаруживают СD 95 - маркер програмированной клеточной гибели - апоптоза. Результатом действия этих патологических механизмов является преждевременное внутрикостномозговое разрушение кроветворных клеток (неэффективный гемопоэз) и различного рода цитопении в периферической крови при гипер-или нормоклеточном костном мозге. Одним из возможных механизмов развития заболевания является дефект микроокружения, подтверждением чего служат обнаруженные при МДС качественные и количественные изменения клеток стромы костного мозга с нарушением продукции цитокинов.


Заболеваемость МДС составляет 4,1 случая на 100000 населения. Средний возраст больных превышает 65 лет, преобладают мужчины. До 50 лет МДС практически не встречается, за исключением "индуцированных" случаев.


Клиническая картина МДС не имеет специфических особенностей. Основные симптомы заболевания зависят от сочетания и глубины поражения ростков кроветворения. Первым признаком болезни чаще всего бывает анемический синдром, который наблюдается у 90% больных и проявляется нарастающей слабостью, повышенной утомляемостью и другими признаками, свойственными анемии. У больных МДС с лейкопенией на первый план выступают инфекционные осложнения (бронхиты, пневмонии и другие), хотя у части больных причина лихорадки остается неясной. Геморрагический синдром обычно дебютирует в случаях с тромбоцитопенией и наблюдается у 10-32% больных. Интенсивность геморрагических проявлений весьма вариабельна, но чаще всего имеются кровоизлияния на коже и видимых слизистых, обычно в сочетании с кровоточивостью десен и носовыми кровотечениями. Какой-либо характерной органной патологии при МДС нет. Периферические лимфоузлы обычно не увеличены. Иногда наблюдается незначительное увеличение селезенки и печени. Лабораторные данные


При исследовании периферической крови у большинства больных обнаруживается анемия, которая в 30-40% случаев сочетается с лейко-или тромбоцитопенией. У 19-28% больных наблюдается панцитопения. Анемия при МДС обычно носит макроцитарный характер за счет преобладания среди эритроцитов макро-и овалоцитов, нередко наблюдается в эритроцитах базофильная пунктуация и тельца Жолли. В крови могут присутствовать ядросодержащие клетки красного ряда. Одним из важных признаков МДС является стойкая лейкопения с нейтропенией, причем для гранулоцитов характерно наличие псевдопельгеровской аномалии (лейкоциты с двудольчатыми ядрами) и дегрануляции цитоплазмы (слабовыраженная зернистость или ее полное исчезновение). В некоторых случаях МДС в крови наблюдается повышенное содержание моноцитов, нередко имеющих ядерную атипию. Тромбоцитопения встречается у 50% больных МДС. Среди тромбоцитов встречаются гигантские и дегранулированные формы.


Костный мозг при МДС обычно гиперклеточный с признаками дисплазии одного или нескольких ростков кроветворения. Наиболее отчетливо миелодисплазия проявляется морфологическими аномалиями в клетках эритропоэза в виде мегалобластоидных изменений, патологии ядер и цитоплазмы - эритрокариоцитов (межядерные мостики, многоядерность, фрагментация и пикноз ядер, базофильная пунктуация и вакуолизация цитоплазмы, увеличение числа сидеробластов с появлением кольцевых форм). Дисплазия миеломоноцитарного ростка кроветворения проявляется задержкой созревания гранулоцитов на уровне миелоцитов, нарушением процесса грануляции цитоплазмы и повышением содержания моноцитов. Дизмегакариоцитопоэз характеризуется преобладанием микроформ и гипогрануляцией цитоплазмы клеток. При некоторых формах МДС отмечается повышенное содержание в костном мозге бластных клеток (от 5 до 30%). Хотя у большинства больных МДС имеется нормальная или повышенная клеточность костного мозга, у 8-28% больных выявляется костномозговая гипоплазия. При гистологическом исследовании костного мозга методом трепанобиопсии повышенное образование ретикулиновых волокон обнаруживается почти у 50% больных МДС, причем резко выраженный миелофиброз наблюдается у 10-15% больных МДС.


Исходя из особенностей диспластических изменений в клетках крови и костного мозга не обусловленных определенными причинами (дефицит витамина В12, фолиевой кислоты, прием медикаментов и другие) группой исследователей из Франции, Америки и Британии (FAB-группа) в 1982 году была предложена классификация МДС, которая несмотря на многие замечания, тем не менее принята в большинстве гематологических учреждений мира. Выделяют следующие типы МДС:


Рефрактерная анемия (РА);


РА с "кольцевыми сидеробластами" (РАКС);


РА с избытком бластов (РАИБ);


РАИБ в трансформации (РАИБТ);


Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).


Диагностика отдельных типов МДС:


Рефрактерная анемия диагностируется при наличии макроцитарной анемии, устойчивой к терапии витамином В12 и фолиевой кислотой, с ретикулоцитопенией, различными признаками дизэритропоэза и реже дизгранулоцитопоэза. Костный мозг нормо-или гиперклеточный с выраженной гиперплазией красного ростка и признаками дизэритропоэза. Гранулоцитарный и мегакариоцитарный ростки чаще нормальные, содержание бластов не превышает 5%.


РА с кольцевыми сидеробластами (РАКС) или идиопатическая сидеробластная анемия. Основным отличием от предыдущей формы является наличие помимо признаков дизэритропоэза, более 15% кольцевых сидеробластов среди эритрокариоцитов костного мозга.


РА с избытком бластов (РАИБ). Во всех случаях анемия сочетается с лейко-и/или тромбоцитопенией, всегда имеются признаки дисгранулоцитопоэза, и нередко гигантские тромбоциты. В крови может присутствовать небольшое количество бластов (более 5%). Костный мозг гиперклеточный с признаками дисплазии всех ростков кроветворения и повышенным содержанием бластов от 5-20%.


РАИБ в трансформации. Помимо диспластических изменений в периферической крови и костном мозге, наблюдающихся при РАИБ, имеется более высокое содержание бластных клеток в периферической крови (более 5%) и костном мозге (от 20 до 30%).


Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) диагностируется на основании абсолютного моноцитоза (более 1х10 /л) в крови, что часто сопровождается увеличением числа зрелых гранулоцитов нередко с признаками дисплазии: гипогрануляция и пельгеровская форма ядра. В костном мозге при ХММЛ дисплазия 3-х ростков кроветворения сочетается с повышенным содержанием моноцитов и их предшественников, а также бластных клеток.


Дифференциальный диагноз


РА чаще всего приходится дифференцировать от В 12-дефицитной анемии, при которой также имеется дисплазия кроветворных клеток в виде мегалобластоза костного мозга и неэффективный эритропоэз. Быстрый клинический и гематологический ответ на терапию витамином В12 указывает на причинную взаимосвязь между анемией и дефицитом этого витамина. Лечение РА витамином В12 и фолиевой кислотой всегда неэффективно. Большие трудности вызывает дифференциальная диагностика РА, протекающей с гипоплазией костного мозга, от апластической анемии. В пользу диагноза МДС говорит наличие отчетливых признаков дисплазии гемопоэза и цитогенетических аномалий, имеющих клональный характер. Дополнительным дифференциально-диагностическим признаком МДС и апластической анемии может служить низкий уровень щелочной фосфатазы нейтрофилов, который встречается у ряда больных МДС, в то время как при апластической анемии этот показатель повышен.


В 10-15% случаев РА имеет место выраженный фиброз костного мозга. Наличие панцитопении с трехростковой миелодисплазией, отсутствие спленомегалии и быстропрогрессирующее течение позволяют отличить этот вариант МДС от идиопатического миелофиброза. Кроме того, для идиопатического миелофиброза характерно сочетание участков фиброза костного мозга с очагами нормо-или гиперклеточного костного мозга с гиперплазией мегакариоцитоарного ростка, отсутствие диспластических изменений клеток костного мозга и крови, лейкоцитоз и тромбоцитоз, что не свойственно МДС.


РА с кольцевыми сидеробластами (РАКС) следует дифференцировать от других сидеробластных анемий, обусловленных наследственным нарушением порфиринового обмена и свинцовой интоксикацией. При наследственном нарушении синтеза порфиринов анемия обычно обнаруживается с детства и носит гипохромный характер при высоком содержании железа в крови и тканях. При исследовании содержания порфиринов в эритроцитах у большинства больных выявляется снижение содержания протопорфиринов и повышение копропорфиринов. Для свинцовой интоксикации, вызывающей приобретенное нарушение синтеза порфиринов, характерно наличие базофильной пунктуации эритроцитов, мишеневидности, увеличение содержания сидеробластов в костном мозге, а также наличие признаков поражения нервной системы и болей в животе.


Затруднительным иногда бывает дифференциальный диагноз между РА (РАКС) и эритромиелозом, поскольку при обоих заболеваниях наблюдается резкая гипер-и дисплазия красного ростка кроветворения. В пользу красноклеточного варианта лейкоза - эритромиелоза говорит повышенное содержание в костном мозге бластных клеток и обнаружение эритробластов с помощью PAS-реакции гликогена, а также присутствие в периферической крови нормобластов, которые практически не наблюдаются при РА и РАКС.


Необходимость дифференциального диагноза с пароксизмальной ночной гемоглобинурией обусловлена общей для обоих заболеваний панцитопенией при нормо-или гиперклеточном костном мозге. Отличительным признаком ПНГ является ретикулоцитоз крови, положительные пробы Хема и сахарозная, обнаружение гемосидерина в моче и свободного гемоглобина в сыворотке крови.


РАИБ и РАИБТ по существу являются острыми малопроцентными лейкозами и относятся к МДС лишь по признаку дисплазии кроветворных клетоки затяжного течения. Формально от острого лейкоза эти две формы МДС отличает менее 30% содержания бластов в костном мозге.


ХММЛ также представляет собой один из вариантов лейкоза и отнесен к МДС лишь на основании диспластических изменений кроветворения. Дифференциальную диагностику ХММЛ иногда приходится проводить с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), протекающим с высоким содержанием в крови моноцитов. В пользу ХМЛ с сопутствующим моноцитозом говорит наличие Филадельфийской хромосомы (t (9;22)) и отсутствие фермента щелочной фосфатазы в гранулоцитах.


Лечение МДС во многом зависит от формы заболевания. Терапия РА и РАКС, особенно у пожилых людей, обычно носит симптоматический характер: переливание эритроцитной массы при выраженной анемии, тромбоконцентратов - при тромбоцитопении с геморрагическим синдромом, введение антибактериальных препаратов при инфекционных осложнениях. В последние годы доказано благоприятное действие при РА и РАКС иммуномодулирующего препарата Циклоспорина А (Сандиммун, Сандиммун-Неорал - фирма Novartis или Консупрен - фирма Galena), подавляющего функцию естественных киллеров и Т-супрессоров. Так у больных с РА и РАКС, особенно у тех, у кого имелась гипоплазия кроветворения или лимфоидные скопления по данным гистологического исследования трепанобиоптатов, был получен положительный эффект от полной ремиссии до исчезновения потребности в гемотрансфузиях у 67% больных при применении Циклоспорина А в дозе 5 мг/кг в сутки в перорально в течение 6-12 месяцев.


Наличие при МДС двух-трехростковой цитопении послужило основанием для применения комбинаций ростовых факторов: зритропоэтина (ЭПО), колониестимулирующих факторов (Г-КСФ, ГМ-КСФ). Наиболее эффективным сочетанное использование ЭПО и КСФ оказалось при РАКС-варианте МДС, был получен положительный ответ у 52% больных.


Для лечения РАИБ и РАИБТ у лиц моложе 50 лет применяется программа FLAG ( ) - 1 курс, при достижении ремиссии аутоТКМ или ПСК, или аллогенная ТКМ, у лиц старше 50 лет наиболее часто применяются малые дозы цитозара 10 мг/м2 ( до 20 мг) 2 раза в день подкожно 14 дней каждого месяца. Или алкеран 2 мг/сутки до суммарной дозы 100-150 мг. Для лечения РАТБТ также применяется химиотерапия по программам, использующимся в терапии острых лейкозов (7+3, RACOP). Для лечения ХММЛ наиболее эффективна гидроксимочевина (Гидреа), оказывающая положительное действие у 60% больных. Единственным радикальным методом лечения МДС является аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ), которая показана больным моложе 40 лет при числе бластных клеток в костном мозге менее 5%, то есть при ранних вариантах с короткими сроками от начала заболевания до ТКМ и нормальным кариотипом клеток костного мозга.


Прогноз при МДС крайне неблагоприятен. Средняя продолжительность болезни колеблется в широких пределах от 7,5 до 35,1 месяца. Причинами летального исхода могут быть инфекции и кровотечения, как следствия гранулоцитопении и тромбоцитопении, однако в большинстве случаев заболевание заканчивается трансформацией в острый лейкоз, что позволяет рассматривать МДС, как предлейкозное состояние. Неблагоприятными признаками в течение МДС являются повышение клеточности костного мозга, исходная нейтропения и тромбоцитопения, а также повышение содержания в костном мозге бластных клеток (более 5%). Таким образом, наиболее часто трансформация в острый лейкоз происходит у больных с РАИБ и, особенно, РАИБТ вариантами МДС. Прогностически неблагоприятным является также сравнительно молодой возраст больных (>50 лет) и вторичный характер МДС (после радиационных, химических и лекарственных воздействий.



Похожие новости: