Будь здоров » Вакцинация » Опубликовано 21 апреля 2011 года Грипп и гриппоподобные заболевания...

Опубликовано 21 апреля 2011 года Грипп и гриппоподобные заболевания...

Опубликовано 21 апреля 2011 года


Грипп и гриппоподобные заболевания занимают первое место по частоте и количеству случаев в мире. Эпидемия гриппа ежегодно приходит с наступлением осенне-зимнего сезона, и каждый раз иммунная система не готова к встрече с ним. Почему? Грипп является чемпионом среди вирусов по способности к генетической изменчивости, которая позволяет ему уходить от иммунного надзора. Вирус с изменившимися поверхностными белками уже не распознается специфическими противогриппозными антителами к штаммам-предшественникам.


Наиболее эффективным, безопасным и экономически оправданным средством профилактики гриппа является вакцинация. Чтобы вакцина защищала от гриппа, должно быть четкое соответствие вакцинных штаммов эпидемическим. В отличие от большинства других вакцинных препаратов, существует необходимость ежегодного обновления штаммового состава противогриппозных вакцин и, следовательно, необходимость ежегодной иммунизации. Проблема гриппа давно вышла за пределы одной страны. Центрами по гриппу ВОЗ, организованными по всему миру, проводится регулярный мониторинг и сбор информации по сезонным циркулирующим штаммам вируса гриппа и вспышкам заболеваемости. На основании анализа присланного материала эксперты делают прогнозы относительно разновидностей гриппа, которые будут циркулировать в следующем эпидсезоне, а также предлагают вирусы-кандидаты в вакцинные штаммы для производителей.


С учетом того, что дифференциальная диагностика гриппа от других ОРВИ затруднена, показатели иммуногенности вакцин принято оценивать по уровню специфических антител к гемагглютинину (ГА). Защитный эффект ГА-специфических антител неоднократно был продемонстрирован как у животных, так и у людей. Антитела нейтрализуют вирус гриппа, предотвращая его связывание с рецепторами, при этом уровень антител к гемагглютинину напрямую коррелирует с уровнем защищенности. При оценке потенциальной эффективности вакцины титр антител не менее чем 1:40 считают защитным. Антитела к другому изменчивому поверхностному белку вируса гриппа — нейраминидазе — не могут предотвратить инфекцию, однако играют важную роль в защите от тяжелых форм гриппа, препятствуя выходу вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшему распространению вируса в организме. Гемагглютинин и нейраминидаза названы протективными белками, а вакцины, содержащие только эти очищенные белки, — субъединичными.


Современные достижения вирусологии, развитие технологий фармацевтической индустрии, интеграция исследователей разных стран в сфере контроля и борьбы с гриппом позволили вывести на новый уровень разработку и производство гриппозных вакцин. Вакцина Гриппол® Нео — результат международного сотрудничества двух компаний («Солвей Биолоджикалз Б. В.» и ФК «ПЕТРОВАКС»). Эта субъединичная вакцина содержит иммуноадъювант Полиоксидоний® и антигены (гемагглютинин и нейраминидазу) европейского качества, полученные из вируса, выращенного на культуре клеток. Рост вируса для вакцины осуществляется по современной технологии с использованием клеточной линии MDCK (Madine-Darbin Canine Kidney) в бессывороточной среде и является стандартизированным закрытым процессом, исключающим возможность контаминации любыми, в том числе неизвестными агентами. Применение культур клеток для наработки вирусного материала стало уже традиционным для целого ряда вакцинных препаратов. Но только благодаря разработкам специалистов компании «Солвей Биолоджикалз» технология стала доступной и для гриппозных вакцин. В 2001 году была зарегистрирована вакцина Инфлювак ТС (Нидерланды), в 2009 году в России — Гриппол® Нео.


Снижение антигенной нагрузки в вакцинирующей дозе обеспечивает максимальный профиль безопасности препарата. Антигены с адъювантом образуют комплекс, который стимулирует гуморальное и клеточное звенья иммунитета. Это приводит к образованию специфических к протективным белкам антител, отвечающих за защиту от гриппа, и повышает общую резистентность организма к инфекции.


Клинические исследования безопасности и иммуногенности Гриппол® Нео проводились с участием добровольцев в высокоспециализированных исследовательских центрах по изучению вакцинных препаратов и поствакцинальных реакций.


Изучение частоты местных и общих реакций, а также соматической и инфекционной заболеваемости во всех группах наблюдения, проведенное в рамках данного исследования, показало, что препараты хорошо переносятся и обладают низкой реактогенностью. Целью данной публикации является анализ результатов иммуногенности вакцины Гриппол® Нео в сравнении с коммерческим препаратом — вакциной Гриппол®.


Материалы и методы


Вакцины


В клиническом испытании были использованы три инактивированные субъединичные вакцины, содержащие иммуноадъювант Полиоксидоний® и антигены (гемагглютинин и нейраминидазу) актуальных для эпидемического сезона 2008/2009 штаммов вируса гриппа: H1N1 A/Brisbane/59/2007; H3 N2 A/Uruguay/716/2007; B/Florida/4/2006. Два тестируемых препарата представляли собой две серии вакцины Гриппол® Нео производства ООО «ФК «ПЕТРОВАКС», содержащие по 5 либо по 10 мкг гемагглютинина каждого из трех штаммов и 500 мкг Полиоксидония®. В качестве препарата сравнения использовали коммерческую вакцину Гриппол® производства ФГУП «НПО «Микроген», содержащую по 5 мкг ГА штаммов вирусов гриппа типа А (H1N1 и H3N2), 11 мкг гемагглютинина вируса гриппа типа В, 500 мкг Полиоксидония®. Препараты, используемые в исследовании, были контролированы в ГИСК им. Л. А. Тарасевича на соответствие нормативной документации; испытуемые серии Гриппол® Нео и препарат сравнения зашифрованы специалистами ГИСКа, не принимающими участия в данном исследовании. Дешифровка была проведена после завершения клинического исследования и представления всех результатов в ГИСК.


Дизайн исследования


Исследования проведены в соответствии с утвержденными протоколами и согласно разрешению МЗ РФ на клинических базах ФГУ НИИ ДИ Росздрава и ГОУ ВПО СПбГМУ им. ак. И. П. Павлова в соответствии с требованиями Надлежащей клинической практики (GCP).


Дизайн исследования: рандомизированное, двойное слепое, контролируемое сравнительное в параллельных группах. Вакцинация добровольцев проведена после подписания информированного согласия.


Участники были отобраны в соответствии с критериями включения/исключения, определенными протоколом клинического испытания. Всего было вакцинировано 300 здоровых добровольцев в возрасте 18–55 лет (средний возраст — 24,5 ± 0,5 года). Перед прививкой все добровольцы были осмотрены врачом, было проведено измерение температуры тела, артериального давления, женщинам — тест на беременность.


Методом случайного выборочного распределения было сформировано три группы по 100 человек. Вакцинацию проводили однократно в дельтовидную мышцу в объеме 0,5 мл.


Постановка реакции и учет результатов


Парные сыворотки добровольцев, взятые до и через 21 день после вакцинации, исследовали с помощью стандартной методики в реакции торможения гемагглютинации (РТГА), как описано в МУ 3.3.2 1758–03. Постановка РТГА включала следующие этапы: подготовка сывороток, определение гемагглютинирующего титра в РГА и рабочей дозы вируса, постановка самой реакции. Для удаления неспецифических ингибиторов сыворотку обрабатывали RDE по методу, описанному в инструкции к препарату. В качестве рабочей дозы антигена использовалась доза 4АЕ, приготовленная из диагностикумов «Диагностикумы гриппозные для реакции торможения гемагглютинации сухие» (ФСП 42–0321–4042–03) трех штаммов, соответствующих вакцинным. Сыворотки титровали начиная с разведения 1:10. При учете результатов титр 1:1280 — равным 1:1280.


Иммуногенность оценивали в соответствии с требованиями Европейского комитета к противогриппозным вакцинам (СPMP/BWP/214/96), согласно которым должен выполняться по крайней мере один из трех критериев:


сероконверсия (процент лиц с четырехкратным приростом титра антител после вакцинации) — не менее 40%;


серопротекция (процент лиц с защитным титром антител до и через 21–28 дней после вакцинации) не менее 70%;


кратность нарастания титров антител по сравнению с фоновой сывороткой — не менее 2,5.


Статистика


Результаты исследований статистически обработаны с использованием t-критерия Стьюдента. Вариационный анализ полученных результатов проводили с применением пакета прикладных программ Statistica 6.0.


Результаты и обсуждение


Серологическое обследование с целью оценки иммунологической эффективности вакцинации проводили, сравнивая уровень антител в парных сыворотках, взятых до прививки и на 21-й день после вакцинации. Во всех экспериментальных группах в сыворотках привитых регистрировали статистически достоверное нарастание титров антител. По всем анализируемым критериям не наблюдалось статистически достоверной разницы в иммунном ответе на серии вакцины Гриппол® Нео с различными дозировками антигенов. В таблицах приведены данные, относящиеся к серии, содержащей по 5 мкг гемагглютинина каждого штамма.


Подсчеты числа лиц с серопротекциями (защитными титрами антител (? 1:40)) показали, что в каждой группе уровень этих антител соответствует критерию CPMP (табл. 1).


Наиболее иммуногенными оказались компоненты вакцин H1N1 и B. У привитых вакциной Гриппол® Нео по 5 мкг уровень серопротекций составил 96% и 97% соответственно, у привитых вакциной Гриппол® — 96% и 98%. Число людей с защитным титром антител (сероконверсий) против штамма A/H3N2 было несколько ниже — 93% для Гриппола® Нео и 88% для Гриппола®. Достоверных различий по данному показателю между исследуемыми вакцинами и препаратом сравнения вакциной Гриппол® (p > 0,05) не выявлено. Кратность нарастания антител и доля лиц с 4-кратным и более приростом титра антител являются важными характеристиками иммунного ответа на вакцинацию, особенно у людей, ранее не встречавшихся с данными разновидностями вируса гриппа. В табл. 2 показаны результаты вакцинации серонегативных добровольцев — людей с низким (


Для вакцин Гриппол® Нео и Гриппол® число сероконверсий к подтипу А/H1N1 составило 89,4% и 92,6%; для подтипа А/H3N2 — 77,8% и 77,4%; для типа В — 91,2% и 76,0% соответственно. Кратность прироста титра антител у серонегативных лиц составила от 7,5 до 18,5 для Гриппола® Нео и от 8,5 до 13,9 — для препарата сравнения.


Известно, что человеческая популяция неоднородна по наличию антител к различным штаммам и подтипам вируса гриппа вследствие гриппозных эпидемий и предыдущих вакцинаций. Среди вакцинированных добровольцев выявлены как серонегативные, так и серопозитивные участники (исходно имевшие защитный титр). Представлялось интересным оценить эффективность иммунизации в общей популяции людей (табл. 3).


Уровень сероконверсий в целом по группам привитых для штаммов типа А составил 67–75% для вакцины Гриппол® Нео и 61–72% для вакцины сравнения. Уровень сероконверсий для штамма В составил 57% для вакцины Гриппол® Нео и 52% для Гриппола®. Отметим, что в препарате сравнения содержание антигена типа В вдвое выше (11 мкг), чем в тестируемой вакцине — Гриппол® Нео (5 мкг), однако статистически достоверных различий по иммуногенности к этому компоненту не выявлено.


Выводы и заключение


Проведены государственные клинические испытания вакцины Гриппол® Нео с уменьшенной антигенной нагрузкой, которые показали, что она обладает всеми качествами вакцинного препарата нового поколения: безвредностью, высокой иммуногенной активностью при введении.


Уровень серопротекций для вакцины Гриппол® Нео составил 93–98%; уровень сероконверсий (четырехкратный и более прирост антител) у серонегативных лиц — от 78% до 91%, кратность нарастания титра антител — от 7,5 до 18,5. Таким образом, препарат соответствует всем трем международным критериям иммуногенности, предъявляемым к инактивированным гриппозным вакцинам.


Не установлено статистически значимых различий в иммуногенности препаратов, содержащих антигены, полученные с применением «клеточной» (Гриппол® Нео) и традиционной «яичной» (Гриппол®) технологии.


В настоящее время вакцина Гриппол® Нео зарегистрирована (РУ № ЛСР-006029/09 от 23.07.2009 г.). Таким образом, семейство вакцин Гриппол® пополнилось новым полноправным членом, а профилактическая медицина обрела новый инструмент для контроля такого заболевания, как грипп. Гриппол® Нео стал первой в мире субъединичной адъювантной вакциной с клеточной технологией получения антигенов. При этом впервые вакцинация против гриппа разрешена людям с аллергией на белок куриного яйца. Исследования по расширению показаний к применению вакцины продолжаются.


Е. М. Войцеховская *


В. С. Вакин *, кандидат медицинских наук


А. А. Васильева *


Е. В. Кузнецова *, кандидат биологических наук


Н. И. Лонская **, кандидат медицинских наук


Г. А. Ельшина **, кандидат медицинских наук


М. А. Горбунов **, доктор медицинских наук



Похожие новости: