Будь здоров » Методология » Участие эритропоэтина в регуляции эритропоэза...

Участие эритропоэтина в регуляции эритропоэза...

Участие эритропоэтина в регуляции эритропоэза неоднократно обсуждалось в отечественной и иностранной литературе (С. И. Моисеева, 1970; А. Я. Ярошевский, 1971; Gordon, 1971; Fischer, 1972; Fried, 1973). В настоящее время принято считать, что эритропоэтин является полипептидом с молекулярным весом 25000—60 000, содержащим 30% углеводов, 60% белков и 10% сиаловой кислоты (Fried, 1973). Первое сообщение Jacobson и др. (1957) об участии почек в гуморальной регуляции эритропоэза путем продукции эритропоэтина, в последующем претерпело некоторое изменение. Имеется три гипотезы о роли почек в продукции эритропоэтина: 1) почки выделяют нуклеогистоны, которые при взаимодействии с компонентами плазмы (?-глобулин) образуют вещество, способное стимулировать эритропоэз; 2) почки выделяют фермент эритрогенин, который взаимодействует с плазменным белковым компонентом, продуцируемым печенью, и образует эритропоэтин; 3) почка продуцирует как эритропоэтин, так и жирорастворимый его ингибитор, а белки плазмы защищают его от ингибитора. Таким образом, сама природа эритропоэтина до конца не разгадана.


Роль почечного эритропоэтина в регуляции эритропоэза, несмотря на многочисленность сообщений, до сих пор остается загадкой. Согласно данным И. Л. Черткова и А. И. Воробьева (1973), Gordon (1971), Fried (1973), основная масса продуцируемого в организме эритропоэтина связана с функционированием почек как эндокринного органа. При этом продукция эритропоэтиногенина (эритрогенина) регулируется не общим числом эритроцитов, а напряжением кислорода в почках. С этой точки зрения у животных и у людей с билатеральной нефрэктомией продукция эритропоэтина не должна превышать 10% уровня здоровых лиц (Fried, 1973). Van Ypersele и Stragier (1969) сообщают, что после билатеральной нефрэктомии эритропоэз подавляется еще более активно и требуется в 2 раза больше крови на поддержание гематокрита в пределах 20%. Туманность вывода авторов о подавлении эритропоэза становится очевидной, если вспомнить, что в ряде диализных центров больным кровь вообще не переливают, а гематокрит при этом не только не снижается, но даже повышается. Начиная с 1964 года в литературе имеется несколько десятков сообщений, указывающих на отсутствие тотальной зависимости эритроидной продукции и содержания эритропоэтина в плазме от функционирования почек. Nathan и др. (1964, 1968), наблюдая 7 больных, находящихся длительное время после билатеральной нефрэктомии на хроническом гемодиализе, пришли к выводу, что эритропоэз при этом сохраняется на прежнем уровне, а в ответ на острую кровопотерю и гипоксию происходит не только активация эритропоэза, но и резкое повышение количества эритропоэтина плазмы. Kominami и др. (1971) выявили угнетение эритропоэза после бинефрэктомии, однако продукция эритропоэтина оставалась в пределах нормы. Schaldon и др. (1971), применяя после бинефрэктомии тестостерон (500 мг в неделю), добились у больных повышения гематокрита до 34— 50% без переливания крови. Naets и Wittek (1968) у 11 больных после бинефрэктомии отметили восстановление исходного уровня эритропоэза через месяц после операции. Продукция эритропоэтина оставалась низкой, но она резко повышалась после кровопотери. По мнению Brown (1966), Erslev и др. (1967), эритропоэтин не принимает участия в регуляции почечной анемии. Исследования Murphy и др. (1969), Mirand и Murphy (19711. Murphy и Mirand (1974) показали, что у людей после бинефрэктомии довольно часто отмечается повышенная продукция эритропоэтина.


Таким образом, с учетом последних сведений, полученных в клинической практике, следует прийти к выводу, что после бинефрэктомии продукция эритропоэтина может оставаться довольно высокой, сохраняется реакция организма отвечать на острую кровопотерю и гипоксию активизацией эритропоэза и повышенной продукцией эритропоэтина, а уровень эритроидной продукции сохраняется на прежнем уровне. Ухудшение эритропоэза и продукции эритропоэтина после бинефрэктомии, вероятно, можно объяснить не только удалением почек как эндокринного, регулирующего эритропоэз органа, но и теми тяжелыми сопутствующими изменениями во всех органах и тканях, наступающими в результате воздействия основного заболевания. Роль ингибитора эритропоэза (или эритропоэтина), вырабатываемого почками (Mojiyama и Shimotori, 1971; Fischer, 1972), также нуждается в дальнейшем уточнении.


Эритропоэтин, согласно общепринятой точке зрения, побуждает эритропоэтинчувствительные клетки (ЭЧК) к дифференцировке. ЭЧК относят к классу унипотентных клеток-предшественников, образование которых из частично детерминированных полипотентных клеток-предшественников не требует присутствия эритропоэтина. Скорость пролиферации ЭЧК всегда близка к максимальной и не может быть повышена увеличенным запросом на эритропоэз (И. А. Чертков, А. И. Воробьев,


1973).


Воздействуя на ЭЧК, эритропоэтин стимулирует продукцию короткоживущей m-РНК, ответственной за синтез структурных белков и гемоглобина (Fried, 1973). Однако путь проникновения эритропоэтина в клетку остается пока не раскрытым. Пока не ясно, стимулирует ли эритропоэтин синтез всех возможных типов гемоглобина или же действует избирательно на функционирование одного из геномов.


Есть указания, что эритропоэтин ответствен за запуск в эритрон фракции эритроидных предшественников с быстро синтезирующимся типом гемоглобина (С. И. Рябов и Г. Д. Шостка, 1973; Gordon, 1971).


Исходя из вышеперечисленного, можно сказать, что роль эритропоэтина в развитии нефрогенной анемии не совсем ясна и нуждается в дальнейшем тщательном исследовании. Попытки рассматривать нефрогенную анемию исключительно с точки зрения дефицита продукции почечного эритропоэтина следует считать мало обоснованными.


В патогенезе нефрогенной анемии, на наш взгляд, должен учитываться ряд несомненно доказанных в последние годы факторов.


Анемия при хронических заболеваниях почек встречается в доазотемической" стадии процесса у 24—30% больных, а при выраженной уремии у 100%. Обычно отмечается нормохромная нормоцитарная анемия. Высокая частота обнаружения малокровия при нефротическом синдроме (54,2%) и почечнокаменной болезни, осложненной пиелонефритом (47,8%), в стадии достаточной экскреторной функции почек указывает на его зависимость от этиологии заболевания и характера вовлечения в патологический процесс других органов и систем. С присоединением хронической почечной недостаточности стираются различия от этиологии заболевания.


Выявляется связь малокровия с прогрессированием азотемии. Особенно заметна связь анемии с накоплением токсических продуктов уремии у больных, находящихся на поддерживающей гемодиализной терапии. Удлинение продолжительности гемодиализов с 20 до 30 ч в неделю, при прочих равных условиях, способствует повышению гематокрита на 10—16%. Тяжелое малокровие при хронической почечной недостаточности служит неблагоприятным прогностическим признаком.


Осмотическая и механическая стойкость эритроцитов при ХПН остаются нормальными или повышаются. Классические признаки гемолиза у больных с уремией отсутствуют. Однако данные по определению длительности жизни эритроцитов при ХПН говорят в пользу повышенного гемолиза. Нарастание гемолиза отмечено в ранних стадиях хронического пиелонефрита. При далеко зашедших степенях ХПН укорочение длительности жизни эритроцитов зависит от выраженности уремии, хотя далеко не всегда удается выявить параллелизм между этими показателями.


Исследования последних лет показали существование при уремии внутреннего дефекта эритроцитов, который приобретается под воздействием токсических продуктов еще на ранних стадиях развития клеток.


С внедрением в широкую клиническую практику гемодиализной терапии все чаще стала выявляться причастность к разрушению эритроцитов селезенки. Синдром гиперспленизма обнаруживается у 10% диализных больных. В таких случаях спленэктомия позволяет значительно уменьшить анемичный синдром, наблюдающийся у больных.


Исследования ферментных систем эритроцитов (уровня АТФ, активности АТФ-азы, Г-6-ФДГ) свидетельствуют о повышении метаболических процессов в клетках, что может расцениваться в качестве защитной реакции при уремии. Наиболее токсичными для эритроцитов являются гуанидиновые и феноловые производные. Значительное угнетение продукции глутатиона при ацидозе, снижение калий-натриевой АТФ-азы эритроцитов способствует повышенному их разрушению.


Второй причиной увеличенного гемолиза при хронической почечной недостаточности является развитие синдрома микроангиопатии. При этом появляются эритроциты с измененной формой в виде «шипообразных» и «шлемовидных» клеток, большое число нормобластов, дающих PAS-позитивную реакцию.


В пользу развития микроангиопатии при ХПН говорит появление ретикулоцитоза и тромбоцитопении. Отсутствие коррелятивной зависимости длительности жизни эритроцитов со степенью ХПН связывают с различной выраженностью микроангиопатии.


Массивные патологические кровопотери при ХПН, как правило, отсутствуют. При трофических изменениях слизистой желудочно-кишечного тракта в терминальной стадии уремии возможны профузные кровотечения, однако чаще всего это встречается при тяжелых проявлениях микроангиопатии. В других же случаях кровопотери из желудочно-кишечного тракта в пределах 5—10 мл обнаруживаются лишь, у 10% больных. По мнению исследователей, основной причиной кровотечений является внутренний дефект тромбоцитов, обусловленный повышенным содержанием при ХПН гуанидинянтарной и гидроксифенолуксусных кислот.


Значительные кровопотери отмечаются, как правило, на диализе, достигающие при аварийных ситуациях 100—500 мл. Борьба с кровопотерями на диализе — залог успешной терапии больных с ХПН. Особенно важно сокращение кровопотерь при лабораторных исследованиях и потерь в аппарат.


Всасывание железа из меченого гемоглобина при ХПН по сравнению с нормой не снижается. Сопутствующая уремии сидеропения сопровождается повышением абсорбции железа. Наоборот, гемолиз и гемотрансфузии снижают всасывание. Содержание железа сыворотки говорит о некотором снижении его в организме больных ХПН. Более выражены эти изменения при гломерулонефрите, они реже встречаются при пиелонефрите. Этому соответствуют высокие цифры свободного сидерофилина у первой группы больных. Количество сидеробластов костного мозга также оказалось сниженным у больных гломерулонефритом и малоизмененным при пиелонефрите, как показали исследования парциальных сидеробластограмм, и величины утилизации 59Fe нормобластами, при уремии имеются нарушения метаболизма железа в ядерных элементах эритропоэза, которые, вероятно, связаны и гемолизом или со снижением способности ферментных систем удерживать запасное железо в пределах клетки. Имеются отличия в метаболизме внутриклеточного железа у больных гломерулонефритом и пиелонефритом, что выражается в более активном накоплении ферритина в клетках при наличии активных очагов инфекции. Потери железа с мочой даже у больных с нефротическим синдромом не могут быть причиной сидеропении. При гемодиализной терапии экскреция железа в 5—10 раз превышает нормальные величины, что связано с существующими патологическими кровопотерями.


Феррокинетические исследования указывают на снижение эритроидной продукции при хронической почечной недостаточности. Однако к трактовке полученных данных следует относиться осторожно. Феррокинетические исследования не позволяют выявить внутрикостномозговой гемолиз, который при ХПН весьма значительный и, вероятно, может исказить показатели феррокинетики. Результаты феррокинетических исследований, несмотря на некоторую их относительность, все же не подтверждают наличие аплазии или выраженной гипоплазии костного мозга при ХПН.


Данные изучения пунктатов костного мозга указывают на заметную вариабельность клеточности, что, очевидно, связано с неточностью методики исследования. Гипоплазия эритроидного ростка костного мозга при тяжелых степенях уремии отсутствует. Часто встречается повышение клеточности пунктатов и умеренное увеличение процентного содержания ядерных эритроидных предшественников. Очевидно, значительный гемолиз, встречающийся в терминальных стадиях уремии, активизирует эритроидную продукцию, однако степень ее усиления не адекватна выраженности анемии. Исследование костномозгового кроветворения у умерших от уремии больных с использованием методики М. А. Козы, дает право утверждать, что при ХПН плацдарм кроветворения не только не суживается, но даже расширяется. Следовательно, под недостаточным эритропоэзом при ХПН следует понимать отсутствие достаточно активной реакции костномозгового кроветворения в ответ на существующую анемию. Однако при многих длительно существующих анемиях подобная реакция также отсутствует.


С прогрессированием уремии повышаются митотические индексы и увеличивается скорость пролиферации нормобластов. Выявленный феномен активации пролиферативной активности нормобластов при хронической почечной недостаточности связан с повышенным гемолизом и зависит от этиологии заболевания (инфекция угнетает пролиферацию). Значительная костномозговая деструкция эритроидных клеток, в 3—4 раза превышающая нормальные величины, вероятно, является основным моментом, снижающим величину эритроидной продукции. Снижение индексов метки нормобластов по 3Н-тимидину и 3Н-уридину в начальных стадиях хронического гломерулонефрита, указывает на довольно раннее вовлечение в патологический процесс нуклеиновых кислот. Метаболические процессы в клетках, обеспечивающие синтез гемоглобина, также снижаются уже при ранних степенях почечной недостаточности. Однако скорость синтеза глобина (ССГ) резко падает при креатининемии в пределах 4 мг% и в дальнейшем не снижается.


Пытаясь объяснить выявленные изменения эритропоэза при уремии, нельзя, очевидно, связать их только с недостатком эритропоэтина.


В настоящее время отсутствуют данные, подтверждающие тотальную зависимость эритрона от функции почек как эндокринного органа. Хотя эритрогенин и ингибитор эритропоэза, вырабатываемые почками, возможно, играют какую-то роль в регуляторных сдвигах, наступающих в эритроне при ХПН, требуются дополнительные экспериментальные исследования для уточнения механизма их действия.


Предположительные адаптивные сдвиги в эритроне при ХПН представлены в схеме 4.


Основными факторами анемии при ХПН следует считать накопление токсических продуктов уремии. Нельзя также окончательно исключить нарушение регуляции эритрона на уровне эритропоэтина и ингибитора эритропоэза. Гемодиализ и инфекция являются дополнительными факторами, изменяющими как течение ХПН, так и адаптивные сдвиги в эритроне. При этом повышенный гемолиз эритроцитов и патологические кровопотери, отмеченные при ХПН, не восполняются из-за неэффективного эритропоэза, снижающего величину эритроидной продукции, несмотря на расширение плацдарма кроветворения и усиление скорости пролиферации нормобластов. В этой связи эритропоэз при хронической почечной недостаточности следует считать недостаточным для компенсации малокровия.



Похожие новости: