Будь здоров » Профилактика » Анемия является одним из серьезных осложнений...

Анемия является одним из серьезных осложнений...

Анемия является одним из серьезных осложнений хронической почечной недостаточности (ХПН), влияющих на качество жизни и общую выживаемость больных.


Анемия — нормоцитарная нормохромная, при развитии недостаточности железа — гипохромная, появляется у больных с заболеванием почек при уменьшении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 50 мл/мин/1,73 м 2 [1]. Однако у 25% больных снижение концентрации гемоглобина < 12 г/дл отмечается уже при скорости клубочковой фильтрации > 50 мл/мин/1,73 м 2. Анемия усиливается при прогрессировании ХПН, так как сморщивание почек ведет к падению синтеза гормона роста эритроцитов — эритропоэтина в перитубулярных клетках проксимальной части нефрона. Снижение продукции эритропоэтина — наиболее важная причина анемии у больных с хроническими заболеваниями почек; другие факторы (укорочение жизни эритроцитов, тромбоцитарная дисфункция, обусловливающая кровоточивость, действие уремических токсинов на эритроциты, снижение уровня железа из-за неадекватного всасывания в кишечнике и гемодиализных кровопотерь, удаление при гемодиализе фолиевой кислоты, индуцированный паратгормоном остеофиброз) имеют дополнительное значение [2]. При развитии почечной недостаточности нарушается свойственная здоровым людям обратная линейная зависимость между уровнем плазменного эритропоэтина и концентрацией гемоглобина. В результате синтез эритропоэтина не увеличивается пропорционально тяжести анемии, развивается неэффективный эритропоэз, сопровождающийся внутрикостномозговым гемолизом, сокращением средней продолжительности жизни эритроцитов [3]. Указанная эритропоэтиндефицитная анемия сохраняется у больных с ХПН на программном гемодиализе и постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД) и исчезает после аллотрансплантации почки.


Для диагностики почечной анемии редко требуется измерение уровня эритропоэтина в сыворотке крови, поскольку имеется прямая корреляция между выраженностью анемии и степенью снижения почечной функции [3].


Выраженность и длительность почечной анемии при ХПН во многом определяют тяжесть астенического синдрома у больных, степень переносимости ими физической нагрузки, снижение эффективности умственной деятельности, чувствительность к инфекциям и увеличивают опасность развития постгемотрансфузионного гемохроматоза. В консервативной стадии ХПН лишь менее 25% больных получают антианемическую терапию [1, 4], при этом лечение, как правило, начинают поздно — при среднем уровне гемоглобина (Нb) 9 г/дл [4]. Между тем в настоящее время установлено, что частота обнаружения, например, эксцентрической формы гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) прямо пропорциональна тяжести эритропоэтиндефицитной анемии ( табл. ) [2].


При далеко зашедшей ГЛЖ смертность больных с ХПН увеличивается в 4 раза, риск развития острого инфаркта миокарда — в 3–6 раз, острой левожелудочковой недостаточности и тяжелых нарушений ритма — в 4 раза [5]. Уменьшение уровня Нb на 1 г/дл повышает летальность от сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений ХПН почти на 20% и существенно снижает качество жизни больных [6, 7].


Принципиально новые возможности в лечении почечной анемии появились, когда в 1985 г. было проведено успешное клиническое испытание препарата рекомбинантного человеческого эритропоэтина, полученного методом генной инженерии. При этом фармакологическая коррекция дефицита эритропоэтина при ХПН — заместительная гормональная терапия — обеспечивала адекватную стимуляцию костного мозга и прекращала неэффективный эритропоэз. Был обнаружен разносторонний стимулирующий эффект препарата эритропоэтина на пролиферацию эритроидных клеток, их созревание, скорость синтеза глобина, порфиринов, а также на утилизацию железа, скорость выхода ретикулоцитов из костного мозга в кровь и превращение их в зрелые эритроциты.


Современные препараты эритропоэтина — это высокоочищенные гликопротеиды, состоящие из полипептидных цепей и карбогидратной части (альфа или бета), на концах которой расположены сиаловые группы, предотвращающие инактивацию гормона. В соответствии с классификацией выделяют: эпоэтины альфа (эпрекс, эпокрин), эпоэтины бета (рекормон). Они сопоставимы по антианемическому эффекту, дозам, частоте побочных эффектов и фармакодинамике. Препараты рекомбинантного человеческого эпоэтина применяются внутривенно или подкожно. Однако способы введения эпоэтинов отличаются. Только препарат эпоэтин бета (рекормон) разрешен для подкожного введения. Подкожный способ введения эпоэтина является более безопасным и экономичным: коррекция анемии достигается в те же сроки, что и при внутривенном способе, но за счет применения меньших (в 1,5–2 раза) кумулятивных и поддерживающих доз [1, 7]. При внутривенном способе концентрация эпоэтина в крови достигается быстрее, но и период полувыведения в 2–3 раза короче.


В последнее время апробирован одноразовый способ введения подкожно суммарной недельной дозы эпоэтина бета и получен сравнимый с обычным режимом введения (2–3 раза в нед) эффект, что значительно облегчает практическое применение препарата. При этом частота и характер побочных эффектов не отличаются от тех, которые возникают при стандартном режиме введения эпоэтина бета [5, 7].


Клинические эффекты препаратов эпоэтина


Антианемический эффект эпоэтина заключается в быстрой нормализации числа эритроцитов, Нb и показателя гематокрита (Ht) крови. Ранними признаками эффективности лечения являются 2–3-кратное увеличение ретикулоцитов крови и быстрое снижение уровня сывороточного ферритина, отражающее мобилизацию запасов железа организма больного. За счет ликвидации зависимости больных ХПН от гемотрансфузий и активного потребления эндогенного железа для синтеза эритроцитов устраняется перегрузка железом — постгемотрансфузионный гемохроматоз. Лечение эпоэтином уменьшает повышенную кровоточивость при уремическом геморрагическом синдроме, восстанавливая адгезивные свойства тромбоцитов [8].


Кардиопротективный эффект развивается через 3–6 мес лечения. Коррекция анемии эпоэтином через воздействие на гиперкинетический тип кардиогемодинамики и гипоксическую вазодилатацию уменьшает преднагрузку и ведет к обратному развитию ГЛЖ в консервативной стадии ХПН и у части больных на диализном этапе. Кроме того, коррекция анемии снижает риск смерти от ишемической болезни сердца (ИБС), что объясняется уменьшением ишемии миокарда, активацией миокардиального неоангиогенеза, стабилизацией центральной гемодинамики и сердечного ритма [1, 6, 9]. Однако у части больных на гемодиализе наблюдается недостаточный кардиопротективный эффект эпоэтина, что объясняют поздним назначением эпоэтина и неполной коррекцией анемии [9].


Длительное лечение эпоэтином оказывает анаболический эффект, что важно для профилактики прогностически неблагоприятного синдрома белково-энергетической недостаточности (mal-nutrition), часто встречающегося у диализных больных. Под влиянием эпоэтина улучшается аппетит и усиливается синтез альбумина в печени, а также увеличивается «сухой» вес за счет прироста мышечной массы [9]. Лечение эпоэтином стимулирует рост у детей при уремическом нанизме и уменьшает проявления уремического гипогонадизма у взрослых больных с ХПН [7].


Кроме того, при длительном применении эпоэтина отмечается снижение заболеваемости инфекциями. Ликвидация зависимости больных ХПН от гемотрансфузий оказывает существенное влияние на распространенность диализных гепатитов В и С. Повышение резистентности к инфекциям связано также с уменьшением тканевой гипоксии и снижением частоты вторичного гемохроматоза. Вакцинация, антибактериальная и противовирусная терапия более эффективны у больных с ХПН, систематически получающих эпоэтин [5, 7].


Показания и противопоказания к лечению эпоэтином


Поскольку по мере удлинения срока персистирования анемии у больных с ХПН увеличивается риск кардиальной смертности, целесообразно начинать лечение эпоэтином при первых проявлениях анемии [1, 9]. Рекомендуется добиваться ранней, полной коррекции Нb с целью кардиопротекции — профилактики развития эксцентрической ГЛЖ [1, 7].


Показанием к назначению эпоэтина является впервые выявленное снижение Нb (ё 12 г/дл), развивающееся при ХПН задолго до наступления ее терминальной стадии [1, 7, 9].


Больным с терминальной стадией ХПН, находящимся на заместительной почечной терапии, эпоэтин назначают внутривенно после сокращения микрокровопотерь и оптимизации режима гемодиализа (или ПАПД). Абсолютные показания к лечению: Нb < 11 г/дл (Ht < 30%), зависимость от гемотрансфузий, вызванные анемией симптомы поражения миокарда (эксцентрическая ГЛЖ, плохая переносимость физических нагрузок), ЦНС (снижение эффективности умственной деятельности), а также отставание в росте и развитии у детей с ХПН. Лечение эпоэтином не показано при неконтролируемой гипертензии и противопоказано при непереносимости препарата [1, 7].


Для диагностики и дальнейшего контроля анемии у больных с ХПН должны определяться уровень гемоглобина (для оценки степени анемии), индексы красной крови: средний объем эритроцитов (MCV), средняя концентрация Hb в эритроцитах (MCH) (для определения типа анемии — нормохромная нормоцитарная или гипохромная микроцитарная), подсчет ретикулоцитарного числа (для оценки эпоэтической активности). Для определения тканевых запасов железа измеряют уровень ферритина радиоиммунным методом. О функциональной недостаточности железа для эпоэза судят также на основании процента гипохромных эритроцитов, измеряемого методом проточной цитометрии, насыщения сывороточного трансферрина (TSAT). У больных с ХПН целесообразно исследовать С-реактивный белок крови (СРБ) как острофазовый протеин. При обнаружении повышения СРБ (>50 мг/мл) показано обследование больного ХПН с целью диагностики сопутствующего или сохраняющегося воспалительного процесса (острая инфекция, активность системного заболевания) и последующего антибактериального и/или противовоспалительного лечения перед началом терапии эпоэтином [1, 10].


Дефицит железа должен быть устранен до назначения эпоэтина [10, 11]. При выявлении гипоферритинемии (< 100 мкг/л), уменьшения МСV, МСН, снижения TSAT (< 20%), увеличения гипохромных эритроцитов (> 10%): на додиализной стадии ХПН на 2–3 нед назначают препараты трехосновного железа (мальтофер или феррум лек) внутрь (200 мг/сут). При отсутствии эффекта препараты железа вводят внутривенно. Для внутривенного введения используют венофер (трехосновное железо) 100–200 мг/нед или феррлецит (двухосновное железо) 62,5–125 мг/нед. У больных на гемодиализе предпочтительно внутривенное введение препаратов железа во время очередной процедуры диализа.


В додиализную стадию ХПН эпоэтин вводят больным подкожно в дозе 90–120 ЕД/кг/нед. При этом необходимо постепенное (за 4 мес) достижение целевого Нb (13,5–14 г/дл), соответствующего полной коррекции анемии. Баланс железа можно поддерживать с помощью перорального приема препаратов железа (мальтофер или феррум лек), назначаемого 1 раз в день за 2 ч до еды. При этом доза элементарного железа должна быть не менее 200 мг/сут. Несмотря на то, что препараты трехвалентного железа (мальтофер и феррум лек) всасываются менее активно, чем препараты двухвалентного железа (например, фенюльс или сорбифер дурулес и др.) они меньше повреждают слизистую. Препараты железа не следует принимать вместе с продуктами и лекарствами, резко подавляющими его всасывание или вызывающими раздражение слизистой оболочки (антибиотики). В процессе лечения необходим поcтоянный контроль за остаточной функцией почек (динамикой СКФ и креатинина крови), артериальной гипертензией (включая суточное мониторирование), гидратацией (ОЦК), кардиогемодинамикой. Поэтому особенно важное значение имеет комбинация эпоэтина с антигипертензивной терапией, а также с соблюдением малобелковой диеты (0,8–0,6 г белка на 1 кг массы тела) и ограничением натрия [1, 7].


Лечение эпоэтином начинают после нормализации уровня ферритина и увеличения TSAT. При исходно нормальных показателях обмена железа или отсутствии признаков перегрузки железом (повышение уровня ферритина более 800 мкг/л, а TSAT — более 50%, снижение гипохромных эритроцитов < 2,5%) лечение эпоэтином начинают, не назначая препараты железа [12].


Целевой гемоглобин, тактика и этапы лечения эпоэтином


Опыт применения эпоэтина при ХПН обобщен в новых Европейских практических рекомендациях по лечению анемии [1]. Основным принципом лечения эпоэтином является постепенное достижение целевого Нb (Нt). Целевым называется уровень Нb (Нt), обеспечивающий больному с ХПН высокую выживаемость и оптимальный уровень качества жизни при минимальном риске осложнений и побочных эффектов. У ряда больных с ХПН целевой Нb должен быть ниже, например у больных с сахарным диабетом и хронической сердечной недостаточностью < 12 г/дл, так как при дальнейшем повышении уровня Нb (Ht) до его полной нормализации может увеличиться смертность от острого инфаркта миокарда, инсульта, гипертензии, а также повыситься частота тромбозов хронической артериовенозной фистулы [1, 7]. В лечении эпоэтином выделяют два периода: достижения целевого Нb и поддерживающего (период стабилизации целевого Нb). В период достижения целевого уровня Нb темп его прироста должен составлять 1,0–2 г/дл/мес, а Ht — 0,5–1,5%/мес. При этом целевой Нb (Нt) обычно достигается через 4 нед лечения эпоэтином. После достижения целевого Нb (Ht) наступает поддерживающий период: дозу эпоэтина уменьшают на 25–50% и переходят на индивидуальную поддерживающую терапию. Стабилизация Нb на «целевом» уровне обеспечивается как путем подбора минимальной эффективной дозы эпоэтина, так и за счет коррекции дефицита железа и лечения инфекций [1, 13].


Выбор дозы, способа и кратности введения эпоэтина и препаратов железа


В додиализной стадии ХПН эпоэтин рекомендуется вводить больным подкожно в дозе 90–120 ЕД/кг/нед (только эпоэтин бета — рекормон разрешен для подкожного введения). При этом необходимо добиваться постепенного (за 4 мес) достижения целевого Нb (12,5–13 г/дл), соответствующего полной коррекции анемии. Баланс железа можно поддерживать с помощью перорального приема препаратов железа (мальтофера), назначаемого 1 раз в день за 2 ч до еды. При этом доза элементарного железа должна быть не менее 200 мг/сут. В процессе лечения необходим постоянный контроль за остаточной функцией почек (динамикой СКФ и креатинина крови), артериальной гипертензией (включая суточное мониторирование артериального давления), гидратацией (ОЦК), кардиогемодинамикой. Поэтому особенно важное значение имеют комбинация эпоэтина с антигипертензивной терапией, а также соблюдение малобелковой диеты (0,6 г белка на 1 кг массы тела) и ограничение натрия [1, 7].


У больных на гемодиализе эпоэтин применяют в дозе 40–50 ЕД/кг 3 раза в неделю (120-150 ЕД/кг/нед). В отсутствие диабета, гипертензии и сердечно-сосудистых осложнений при надежном cоcудиcтом доступе рекомендуется достижение целевого уровня Нb — 11,5–12 г/дл (Ht 33–35%).


Однако в последнее время, в связи с разной индивидуальной чувствительностью к эпоэтину, рекомендуют начинать лечение с малых доз препарата 20 ЕД/кг в режиме ежедневного введения подкожно до достижения максимального эффекта и затем переходить на индивидуально подобранные поддерживающие дозы и кратность введения [1].


К частичной коррекции анемии — целевому Нb 11,5–12 г/дл (Ht 33–35%) — следует стремиться при гемодиализе у больных c нестандартной артериовенозной фиcтулой или синтетическим протезом, трудноконтролируемой гипертензией, выраженной ГЛЖ, тяжелым коронарным или церебральным атеросклерозом, а также у больных диабетической нефропатией. Препараты железа (венофер, феррлецит) вводят внутривенно, медленно, в течение двух последних часов сеанса гемодиализа. При выраженной гипоферритинемии (< 100 мкг/л) в первые 6–10 нед лечения эпоэтином сахарат железа вводят внутривенно в суммарной дозе 200 мг/нед, а глюконат железа (феррлецит) — 125 мг/нед. После достижения целевого Нb дозу препаратов железа уменьшают соответственно до 100 мг/нед и 62,5 мг/нед [7, 9].


У больных на ПАПД выбор целевого Нb также определяется индивидуальными особенностями больного c ХПН. Предпочтительнее подкожное введение эпоэтина бета (рекормона) для сохранения возможности формирования фистулы в дальнейшем при переводе на лечение гемодиализом. Однако подкожно эпоэтин обычно применяют в дозах в 2 раза меньших, чем у больных на гемодиализе, и вводят его 1 раз в неделю. Разработаны картриджи, содержащие 10 000 и 20 000 МЕ рекормона, и щприц-ручки (Rесо-реn) для дозированного подкожного введения эпоэтина бета самими больными. Внутривенный способ введения эпоэтина применяют при гемодиализе у детей, а также при болезненности подкожных инъекций. У больных на ПАПД с содержанием ферритина менее 100 мкг/л в первые полгода лечения эпоэтином венофер вводят внутривенно по 400–800 мг/мес. Указанную дозу препарата вводят медленно (в течение 3–4 ч) [7].


Причины снижения ответа на препараты эпоэтина


Признаками снижения эффекта эпоэтина является медленный прирост гемоглобина (Hb < 1 г/дл/мес, гематокрита (Нt < 0,5%/мес). Дефицит железа — самая частая причина снижения ответа на препараты эпоэтина [10, 11]. Достижение и поддержание целевого Нb обеспечивается нормальным балансом железа: поддерживанием уровня ферритина 200–500 мкг/л, TSAT 30–40%, количества гипохромных эритроцитов < 2,5%. Если у больного ХПН со сниженным ответом на эпоэтин отсутствуют признаки дефицита железа, необходимо искать другие причины сниженного ответа на эпоэтин. Среди них: неадекватный режим программного гемодиализа (синдром «неадекватного» диализа), бактериальные инфекции (включая туберкулез), системные заболевания соединительной ткани, приведшие к ХПН, хронические кровотечения, тяжелый уремический гиперпаратиреоз, хроническая интоксикация алюминием, онкологические заболевания (миеломная болезнь), влияние лекарств (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов А-II, цитоcтатики, блокаторы Н2-рецепторов, теофиллин, витамин А) [9]. Индикатором текущего активного воспалительного процесса является повышение уровня СРБ крови более 50 мг/мл. В том случае если у больного с резистентностью к эпоэтину не выявляют скрытого желудочно-кишечного кровотечения, повышенного уровня СРБ, синдрома «неадекватного» диализа, дозу эпоэтина увеличивают на 50% [7].


Побочные эффекты эпоэтина


Среди побочных эффектов лечения эпоэтином: артериальная гипертензия, дефицит железа, гриппоподобный (flu-like) синдром, повышение вязкости крови, болезненность подкожных инъекций, гиперкалиемия, гиперфосфатемия [1, 7]. Артериальная гипертензия является самым частым дозозависимым осложнением. К факторам риска развития эпоэтинассоциированной гипертензии относятся: наличие артериальной гипертензии в анамнезе, начало лечения с высоких доз эпоэтина, внутривенный способ введения, быстрая коррекция анемии (ежемесячный прирост Нb >2 г/дл, Нt > 2%) [7]. Гипертензия приcоединяется в первые недели лечения эпоэтином, может сопровождаться острой энцефалопатией с гипервискозным синдромом, негативно влиять на остаточную функцию почек. Для профилактики усугубления артериальной гипертензии у больных с ХПН следует начинать лечение с низких доз эпоэтина, вводить его подкожно, мониторировать артериальное давление и не допускать высокого прироста Нb, контролируя дозу эпоэтина. При наличии факторов риска систолической артериальной гипертензии дозу эпоэтина следует повышать не чаще 1 раза в месяц и не более чем на 20 ЕД/кг массы тела, чтобы ежемесячный прирост Hb был ниже 1 г/дл (соответственно прирост Ht не более 0,5%). Для коррекции эпоэтинассоциированной гипертензии в первую очередь нужно интенсифицировать режим гемодиализа. Если этого недостаточно, присоединяют антигипертензивные препараты (антагонисты кальция) и антиагреганты (дипиридамол). В случае если антигипертензивная терапия не позволяет полностью контролировать дозозависимую гипертонию, доза эпоэтина должна быть снижена еще в фазе коррекции уровня Hb. При развитии острой энцефалопатии необходима временная отмена эпоэтина [1, 7].


Таким образом, препараты эпоэтина как средство патогенетической заместительной терапии существенно увеличивают выживаемость и повышают качество жизни больных с ХПН. Безопасность и эффективность лечения эпоэтином определяются правильностью выбора дозы препарата, целевого Hb (Ht), адекватностью контроля за гипертензией, скоростью прироста Hb (Ht) и содержанием железа в организме больного.


Литература


Revised European Best Practice Guidelines for the Management of anemia in Patients with Chronic Renal Failure. Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19; 2: 2-45.


Hsu C. Y. McCulloch C. E. Curhan G. C. et al. Epidemiology of anemia associated with chronic renal insufficiency among adults in the United States: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 504–510.


Horl W. H. Macdougall I. C. Rossert J. et al. Predialysis survey on anemia management: patient referral. Am. J. Kidney Dis. 2003; 41: 49–61.


Cody J. Daly C. Campbell M. et al. Recombinant human erythropoieetin for chronic renal failure anemia in pre-dialysis patients (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. Issue 3, 2003. Update Software, Oxford.


Hue J. L. St Peter W. R. Ebben J. P. et al. Anemia treatment in the pre-ESRD period and associated mortality in elderly patients. Am. J. Kidney Dis. 2002; 40: 1153–1161.


Волгина Г. В. Перепеченных Ю. В. Бикбов Б. Т. и др. Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний у больных с хронической почечной недостаточностью// Нефрология и диализ. 2000; 2, 4: 252–259.


NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease: update 2000. Am. J. Kidney Dis. 2001; 37; 1: 182–238.


Weiss G. Goodnough L. T. Anemia of Chronic Disease. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1011–23.


Милованова Л. Ю. Николаев А. Ю. Козлова Т. А. и др. Прогностическое значение ранней коррекции анемии у больных хронической почечной недостаточностью// Нефрология и диализ. 2004; 1: 54–57.


Ермоленко В. М. Филатова Н. Н. Физиология метаболизма железа// Анемия. 2004. 1. 3–10.


Drueke T. Witko-Sarsat V. Massy Z. et al. Iron therapy, advanced oxidation protein products, and carotid artery intima-media thickness in end-stage renal disease. Circulation. 2002; 106: 2212–2217.


Cavill I. Iron status as measured by serum ferritin: the marker and its limitations. Am. J. Kidney Dis. 1999; 34: 12–17.


Roth D. Smith R. Schulman G. et al. Effect of rhEPO on renal funtion in predislysis patients. Am. J. Kidney Dis. 1994; 24: 777–784.


Ю. С. Милованов, кандидат медицинских наук, доцент