Будь здоров » Симптоматика » Белорусский институт усовершенствования врачей Гемолитические...

Белорусский институт усовершенствования врачей Гемолитические...

Белорусский институт усовершенствования врачей


Гемолитические анемии — группа ане­мий, обусловленных повышенным разрушением эритроцитов. Следствием это­го является снижение уровня гемоглобина, гипербилирубинемия или гемоглобинемия, реактивная гиперплазия эритроидного рос­тка костного мозга, ретикулоцитоз, спленомегалия, т. е. те общие клинико-лабораторные признаки, которые и объединяют раз­ные по своему патогенезу анемии в одну группу. Согласно современной классифика­ции, гемолитические анемии принято де­лить на наследственные и приобретенные. В свою очередь наследственные подразделяют на три основные группы по принципу лока­лизации генетически детерминированного дефекта: мембранопатии, энзимопатии, гемоглобинопатии. Приобретенные гемолити­ческие анемии делят по принципу уточне­ния фактора, вызвавшего анемию: антите­ла, механическая травма, химическое по­вреждение, разрушение эритроцитов пара­зитами, дефицит витамина Е. Наиболее ча­сто в практике врачей разных специальнос­тей встречаются аутоиммунные гемолити­ческие анемии (АИГА).


Под АИГА понимают такую форму им­мунной гемолитической анемии, при кото­рой антитела вырабатываются против соб­ственного неизмененного антигена эритро­цитов или эритроидных клеток костного моз­га. В первом случае имеет место гемолити­ческая анемия с антителами против антиге­нов эритроцитов периферической крови, во втором — АИГА с антителами против анти­генов эритрокариоцитов. К группе АИГА не относятся гаптеновые (гетероиммунные) формы, обусловленные появлением на мем­бране эритроцита гаптена, роль которого обычно выполняет вирус, лекарственное вещество или его фрагмент. В этом случае антитела вырабатываются не против соб­ственного антигена, а против гаптена (т. е. "чужого"). В зарубежной литературе эти ане­мии обычно относят к лекарственным им­мунным гемолитическим анемиям [8]. Тип гемолиза может быть различным (внесосудистым, внутрисосудистым).


Все АИГА независимо от клеточной на­правленности антител подразделяют на идиопатические и симптоматические. Под сим птоматическими формами понимают такие, при которых аутоиммунный гемолиз разви­вается на фоне других заболеваний и в свя­зи с ними. К заболеваниям, для которых наи­более характерны симптоматические АИГА, относятся системная красная волчанка, ревматоидный артрит, хронический активный гепатит, хронический лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз. АИГА рассматривается как идиопатическая, если возникает не как следствие или симп­том какой-либо патологии, а как самостоя­тельное проявление заболевания. АИГА чаще встречаются у женщин, чем у мужчин.


Благодаря фундаментальным работам М. Бернета, Л. Феннера, П. Медавара извест­но, что по отношению к собственным тка­ ням в организме человека имеется естествен­ная иммунологическая толерантность, воз­никающая в период внутриутробного раз­вития. При АИГА происходит срыв имму­нологической толерантности, в связи с чем собственные антигены эритроцитов рас­познаются как чужие и против них выраба­тываются антитела.


Тип антиэритроцитарных антител (пол­ные или неполные агглютинины, гемолизи­ны) в значительной степени определяет ха­ рактерные клинические особенности разных видов анемий, в связи с чем по серологи­ческому принципу АИГА делят на:


АИГА с неполными тепловыми аг­глютининами;


АИГА с тепловыми гемолизинами;


АИГА с полными Холодовыми агглютининами;


АИГА с двухфазными гемолизинами.


АУТОИММУННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ С НЕПОЛНЫМИ ТЕПЛОВЫМИ АГГЛЮТИНИНАМИ


Этот тип анемий встречается наиболее часто (как идиопатический, так и симптоматический вариант). При этом типе АИГА на поверхности эритроцитов фикси­рованы IgG и/или IgA (неполные тепловые агглюти­нины). Подкласс иммуноглобулина во многом предоп­ределяет остроту гемолиза и место преимущественной гибели эритроцитов. В исследованиях Sokol с соавт. (1992) показано усиление остроты гемолиза при участии в про­цессе нескольких классов иммуноглобулинов. Эритроци­ты, на поверхности которых, помимо антител, фикси­рован комплемент, удаляются из кровотока еще быст­рее. Преимущественным, но не единственным местом гибели эритроцитов является селезенка. Макрофаги се­лезенки, имеющие рецепторы к Fc-фрагменту имму­ ноглобулинов, осуществляют иммунный фагоцитоз эрит­роцитов. В фагоцитозе может принимать участие макрофагальная система печени и костного мозга. Кроме того, селезенка сама является продуцентом антител. Патоге­нез разрушения эритроцитов при АИГА находится в тес­ной связи с Т-лимфоцитами. Установлено, что при АИГА у части больных имеются антитела не только к собствен­ным эритроцитам, но и к собственным лимфоцитам Т-супрессорам. Эти антитела ингибируют кооперацию Т-супрессоров и В-лимфоцитов, что способствует повы­шенной продукции антиэритроцитарных аутоантител [3].


Клиническая картина. Начало заболевания может быть острым: внезапно, на фоне полного благополучия, воз­никают слабость, одышка, артралгии, подъем темпе­ратуры тела, обусловленный распадом эритроцитов, боли в пояснице.


В других случаях начало заболевания постепенное: мед­ленно нарастает анемия, слабость, желтушность (по сло­вам Ю. Лорие, "больные более бледны, чем желтушны").


Иногда больной указывает на предшествовавшее ане­мии острое респираторное заболевание, погрешности в диете, переохлаждение.


Клинические симптомы. Спленомегалия встречается в 60—70% случаев, и она тем значительнее, чем длительнее заболевание. Край селезенки эластичный, без­болезненный при пальпации, боли могут появляться при инфаркте селезенки, перисплените.


Гепатомегалия не характерна для дебюта заболева­ния, но позднее, при частых гемолитических кризах, развивается вторичный токсический гемолитический гепатит и печень увеличивается. При длительном хрони­ческом течении заболевания может развиться сопутству­ющий гипербилирубинемии калькулезный холецистит.


Пациент отмечает наличие темно-коричневого (ги перхромного) кала вследствие выделения повышенного количества стеркобилина. Моча прозрачная, соломенно-желтого цвета; окраска ее может быть усилена за счет повышенного уровня урохромов. Билирубина в моче нет.


Лабораторные исследования. Кровь. Уровень гемогло­бина в той или иной степени снижается, при гемолити ческом кризе значительно — до 30—40 г/л, цветовой показатель нормальный. При исследовании крови с по­мощью гематологического анализатора показатели MCV и МСН нормальные, поскольку анемия носит нормохромный нормоцитарный характер. При исследовании морфологии эритроцитов отмечается пойкилоцитоз, умеренный шизоцитоз, полихроматофилия (эквивалент ретикулоцитоза), выявляются единичные микросфероциты, макроциты. Типичный признак гемолитической анемии — высокий уровень ретикулоцитов, достигаю­ щий 50% (500% о ). Динамика ретикулоцитоза такова: в начале гемолитического криза при резком падении ге­моглобина ретикулоцитоз невелик — 2—3%; пять—семь дней спустя, при развитии компенсаторной гиперпла­зии эритроидного ростка, уровень ретикулоцитов нара­стает, достигая максимума. При затихании обострения уровень ретикулоцитов снижается. В периферическую кровь могут попадать единичные нормобласты, что яв­ляется отражением напряженности эритропоэза.


Уровень лейкоцитов, как правило, повышен до (10— 15)х10 9 /л. Отмечается сдвиг ядер нейтрофилов влево до единичных миелоцитов, что отражает лейкемоидную реакцию миелоидного типа на гемолиз. СОЭ ускорена незначительно (в пределах 30 мм/ч) за счет умеренного повышения гамма-глобулинов.


Количество тромбоцитов нормальное или понижен­ ное. В этом случае следует иметь в виду иногда сопут­ствующую АИГА аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру, так называемый синдром Фишера—Эванса.


Костный мозг. Морфологическая картина костного мозга отражает гиперрегенераторный характер анемии: красный росток резко раздражен, достигая 30—40%, со­отношение лейко/эритро составляет 2/1 или 1/1 при норме 3/1—4/1. Тип кроветворения нормобластический, иногда с чертами мегалобластоидности вследствие относитель­ного дефицита витамина В 12 и фолиевой кислоты, уси­ленно расходуемых в период гемолитического криза.


Биохимическое исследование крови. Наиболее харак­терной чертой гемолитических анемий является гипербилирубинемия за счет непрямого (неконъюгированно го, свободного) билирубина. При сопутствующем гепа­тите или обтурационной желтухе может отмечаться по­вышение уровня прямого (связанного, конъюгированного) билирубина. Другими словами, к гемолитической желтухе присоединяется паренхиматозная или обтурационная. Общий белок, мочевина, креатинин в преде­лах нормальных величин. При исследовании белковых фракций может быть выявлено незначительное увели­чение фракции гамма-глобулинов, что обусловлено повышенным синтезом антител. Уровень аминотрансфераз, лактатдегидрогеназы, тимоловая проба нормаль­ные. Содержание сывороточного железа повышено или на верхней границе нормы.


Моча. Общий анализ без патологии. При исследова­нии мочи на уробилин и желчные пигменты обычно отмечают повышение содержания уробилина. Билиру­бин не обнаруживается, так как непрямой билирубин, повышенный уровень которого характерен дляАИГА, нерастворим в воде и в мочу не выделяется.


Кал. Кал гиперхромный за счет выделения повышен­ного количества стеркобилина — конечного продукта пигментного обмена. Так, если в норме выделяется около 200 мг стеркобилина, то при усиленном разрушении эритроцитов его суточное количество в кале может уве­личиваться до 1000 мг и более.


Тесты, уточняющие характер гемолиза. Осмотическая резистентность эритроцитов, как правило, нормальная: начало гемолиза — 0,42, конец гемолиза — 0,32. Сни­жение осмотической резистентности эритроцитов — патогномоничный признак наследственного микросфероцитоза (болезни Минковского—Шоффара).


Реакция Кумбса. Реакция Кумбса (проба Кумбса, антиглобулиновый тест) имеет очень большое значе­ние в диагностике аутоиммунных гемолитических ане­мий с неполными тепловыми аутоантителами. Поло­жительная прямая проба Кумбса абсолютно подтверж­дает факт фиксации аутоантител на поверхности эрит­роцита, верифицируя таким образом аутоиммунный характер патологии. Отрицательная прямая проба Кумб­са не снимает диагноза АИГА.


Как известно, реакция Кумбса проводится в двух вариантах: прямая и непрямая. При постановке пря­мой реакции объектом исследования служат эритро­циты больного. С ее помощью выявляются антитела, фиксировавшиеся in vivo на эритроцитах. Непрямой реакцией Кумбса определяются антитела, находящие­ся в сыворотке. Оказалось, что характер этих антител у одного и того же больного различен: на поверхности эритроцитов абсорбированы аутоантитела, а в сыво­ротке находятся изоантитела, являющиеся следствием изоиммунизации данного больного предыдущими гемотрансфузиями или беременностями. Поскольку кли­ническая трактовка реакции Кумбса нередко вызыва­ет у врачей затруднения, остановимся подробнее на динамике и значении этого теста.


Интенсивность прямой пробы Кумбса выражают в плюсах (от + до ++++) или в виде титра прямой пробы Кумбса, что повышает точность метода. Анти­ глобулиновый тест имеет определенный порог чувстви­тельности, равный примерно 300 молекулам иммуно­глобулина на поверхности эритроцита, т. е. если коли­чество фиксированных антител менее 300, то реакция Кумбса будет отрицательной. В настоящее время извес­тно, что количество фиксированных антиэритроцитарных антител, которое запускает иммунный гемолиз, для каждого больного индивидуально: для одних это 300 и более антител на одном эритроците, а для других 16— 30 молекул уже вызывают значительный гемолиз. Это связано с тем, что различные классы и типы иммуно­глобулинов обладают разной активностью in vivo [2,9]. Ранее считалось, что острота аутоиммунного гемоли­тического процесса прямо пропорциональна количе­ству антител, фиксированных на поверхности эритро­цита. Однако упомянутые работы и наши собственные данные опровергают это. Нами было обследовано не­сколько десятков больных с АИГА в динамике (анти­глобулиновый тест был выполнен 2—6 раз у каждого больного). Установлено, что уровни гемоглобина, билирубина, ретикулоцитов более чем в половине случа­ев нормализовались на фоне неизменяющейся поло­жительной реакции Кумбса. Это обусловлено тем, что степень гемолиза зависит от активности клеток макрофагальной системы. На фоне кортикостероидной те­рапии отмечено снижение Fc-рецепторов макрофагов. Таким образом, прямая реакция Кумбса действитель­но остается важнейшим диагностическим тестом, но для мониторинга аутоиммунного процесса может быть использована только в сочетании с другими тестами, характеризующими степень гемолиза [6].


Проба Хема, сахарозная проба, проба на аутогемо лиз отрицательные. Свободный гемоглобин в сыворотке крови и в моче не выявляется, поскольку гемолиз но­сит не внутрисосудистый, а внутриклеточный характер.


Известно, что АИГА с неполными тепловыми аг­глютининами может быть как идиопатической, так и симптоматической в дебюте ряда заболеваний, в связи с этим наряду с описанными лабораторными тестами необходимо провести исследования для исключения симптоматического характера анемии. Так, для исклю­чения системной красной волчанки как причины АИГА следует выполнить исследование LE-клеточного фено­мена, анти-ДНК антител, уровня комплемента и пр.


Лечение. Основным патогенетически обоснованным методом лечения этой иммунной анемии является им муносупрессия, проводимая глюкокортикоидами. Боль­ному назначают преднизолон в дозе 1 мг/кг массы; если через 3 дня не наблюдается стабилизации уровня ге­моглобина, уменьшения гипербилирубинемии, доза удваивается. После купирования гемолиза (нормализа­ция уровня гемоглобина, билирубина, снижение коли­чества ретикулоцитов) начинают постепенное сниже­ние дозы преднизолона (вплоть до отмены). Нередко на фоне снижения дозы, обычно по достижении 20—30 мг в сутки, возникает рецидив, требующий прежних ле­чебных доз. Если в течение 6 мес не удается купировать гемолиз, целесообразна спленэктомия. Излечение после этой операции наступает в 70—80% случаев. При не­эффективной спленэктомии назначают иммуносупрессивную терапию цитостатическими препаратами. Обычно начинают с азатиоприна в суточной дозе от 50 до 100 мг, курсом до 6 мес. Оценить эффективность лечения можно только спустя,2—3 мес. Иногда назначают 6-мер-каптопурин в той же дозе. При неэффективности назван­ных препаратов можно использовать циклофосфан в дозе 200 мг в сутки. Курс может быть очень коротким (600— 800 мг), однако чаще приходится проводить более дли­тельные курсы — до 2—4 г. Винкристин, как правило, неэффективен. В особенно упорных случаях рекоменду­ют полихимиотерапию — VAMP (винкристин, меркаптопурин, метотрексат, преднизолон). Указанные цитостатические препараты могут вызывать лейкопению, тромбоцитопению, поэтому гемограмму необходимо ис­следовать не реже чем раз в 5—7 дней. Внутривенный иммуноглобулин, антитимоцитарный глобулин, соглас­но данным литературы, успешно применяют в рефрак­терных случаях, однако такое лечение очень дорогосто­ящее и дает кратковременный эффект. С дезинтоксикационной целью в период гемолитического криза назнача­ют гемодез, альбумин, который хорошо связывает били­рубин. Из экстракорпоральных методов детоксикации наи­более эффективен плазмаферез. Гемосорбция может уси­лить гемолиз и усугубить ДВС-синдром. Переливание от­мытой эритроцитарной массы проводится по жизненным показаниям и по индивидуальному подбору. Следует иметь в виду трудности при определении резус-принадлежности, поскольку фиксированные на поверхности эритроци­тов неполные антитела могут привести к ложноположи­тельному результату и ошибочному заключению [4, 5].


АУТОИММУННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ С ТЕПЛОВЫМИ ГЕМОЛИЗИНАМИ


Этот вид аутоиммунной анемии встречается значи­тельно реже. Разрушение эритроцитов происходит под воздействием антител-гемолизинов в присутствии ком­племента. Гемолиз носит внутрисосудистый характер.


Клиническая картина. Отмечается бледность, незначи­тельная желтушность, селезенка, как правило, не увели­чена, поскольку не является местом гибели эритроцитов. Характерны гемоглобинемия, гемоглобинурия, проявля­ющаяся выделением черной непрозрачной мочи и боля­ми в области поясницы. Внутрисосудистый гемолиз инду­цирует возникновение ДВС-синдрома (гиперкоагуляционная окклюзионно-тромботическая форма), что может при­вести к блокаде микроциркуляции в почках и острой по­чечной недостаточности. Вследствие гиперкоагуляции воз­никают приступообразные боли в животе, обусловленные микротромбообразованием в мезентериальных сосудах.


Лабораторные исследования. Картина периферичес­кой крови сходна с таковой при АИГА с неполными тепловыми антителами. При биохимическом исследова­нии крови имеется ряд особенностей: степень гипербилирубинемии невелика (поскольку гемолиз носит не внутриклеточный, а внутрисосудистый характер), но от­мечается гемоглобинемия, значительное повышение уровня лактатдегидрогеназы за счет внутрисосудистого гемолиза; уровень аминотрансфераз и щелочной фосфатазы, как правило, в норме. В сыворотке может быть обнаружено увеличенное количество свободного ге­моглобина (норма — 3 мг %).


Реакция Кумбса, проба Хема, сахарозная проба от­рицательные. Осмотическая резистентность эритроци­тов нормальная. Уровень гаптоглобина снижен. В пер­вые дни гемолитического криза в сыворотке больного можно выявить гемолизины, чувствительность реакции повышается, если донорские эритроциты обработать ферментами. Как экспресс-метод может быть исполь­зована качественная реакция на аутогемолиз [1]. Вы­полняется эта проба следующим образом: в чистую су­хую пробирку берут 2—3 мл крови больного без ста­билизатора и немедленно помещают в термостат при 37° на 12—24 ч. В норме гемолиза не наблюдается, при гемолизиновой форме АИГА разрушение эритроцитов отмечается уже в первые 6 ч. Сыворотка окрашивается в розовый, красный или бордовый цвет в зависимости от интенсивности гемолиза. Механизм реакции таков: в сыворотке больного содержатся аутоантитела, которые при 37° фиксируются на поверхности собствен­ных эритроцитов больного, комплемент сыворотки со­единяется с образовавшимся комплексом антиген—ан­титело, и мембрана эритроцита повреждается. Эта ре­акция особенно демонстративна в первые дни гемоли­тического криза. На высоте гемоглобинемии отмечает­ся гемоглобинурия, однако этот синдром кратковре­менный, позже наблюдается гемосидеринурия. При длительной гемоглобинурии и гемосидеринурии теря­ется железо, в связи с чем уровень сывороточного ферритина и сывороточного железа снижается.


Дифференциальный диагноз проводят с болезнью Маркиафавы—Микели (пароксизмальной ночной гемоглобинурией), при которой также имеет место внутри­сосудистый гемолиз.


Лечение. Спленэктомия малоэффективна, так как селезенка не является местом преимущественного раз­рушения эритроцитов. Основа терапии — иммуносупрессия, проводимая глюкокортикоидами в дозах по преднизолону 1—2 мг/ кг массы, а при неэффективно­сти — цитостатическими препаратами (азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклофосфан). В связи с внутрисосудистым характером гемолиза отмечается резко выра­женная гиперкоагуляция (ДВС-синдром, окклюзион­но-тромботическая форма), что требует соответству­ющей коррекции, включающей гепарин, реополиглюкин, альбумин, плазмаферез. Переливание свежезамо­роженной плазмы может вызвать новую волну гемоли­за из-за содержания в этом компоненте некоторого количества комплемента. При снижении уровня гемо­глобина менее 70 г/л и при наличии признаков не­компенсированной анемической гипоксии рекоменду­ется переливание отмытой эритроцитарной массы по индивидуальному подбору.


АУТОИММУННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ С ПОЛНЫМИ ХОЛОДОВЫМИ АНТИТЕЛАМИ


Характерная особенность заболевания — плохая пе­реносимость холода, когда и проявляются основные симптомы. В связи с этим второе название данной АИГА — холодовая гемаагглютининовая болезнь (ХГАБ). Встре­чается как идиопатический, так и симптоматический вариант. Чаще поражаются лица пожилого и старческо­го возраста (60—80 лет), однако в виде симптоматичес­кой формы эта АИГА может встречаться даже в детском и юношеском возрасте, осложняя течение острой микоплазменной пневмонии, системного заболевания соединительной ткани. У пожилых больных холодовая агглютинация обычно сопутствует макроглобулинемии Вальденстрема, хроническому лимфолейкозу, проте­кающему с секрецией парапротеина IgM. Как правило, отмечаются фоновые заболевания в виде хронического персистирующего гепатита, хронического калькулез ного холецистита, холодовой аллергии, хронических воспалительных процессов [7].


В основе клинических проявлений лежит взаимо­ действие Холодовых аутоантител-агглютининов с анти­генами собственных эритроцитов больного и внутрикапиллярной агглютинацией эритроцитов; оптимальная температура реакции антиген—антитело находится в пределах от +15 до + 4°. Полные антитела-агглютинины обладают высокой молекулярной массой (до 1000000 Д) и вызывают синдром повышенной вязкости (гипервискозности). В холодную погоду, когда кожная темпе­ратура значительно снижается, отмечаются посинение и отек кожи лица, ушей, кистей рук, при значитель­ном переохлаждении возникает типичный синдром Рейно. Мы наблюдали больного, у которого после пере­охлаждения развилась сухая гангрена мизинцев на обе­их стопах. Всех больных беспокоит слабость, повышен­ная утомляемость, иногда боли в области сердца. Сим­птомы заболевания полностью исчезают летом. Купа­ние в холодном водоеме вызывает рецидив АИГА. При осмотре больного наблюдается незначительная блед­ность кожи и слизистых, желтизны обычно не отмеча­ется, так как гипербилирубинемия нехарактерна. Селе­зенка не увеличена, печень может быть увеличена в связи с ее хроническим заболеванием.


Лабораторные исследования. Картина крови характе­ризуется анемией легкой степени (как правило), сниже­ние уровня гемоглобина менее 90 г/л — редкое явление. Ретикулоцитоз невысокий — 2—3%, лейкоцитоз не пре­вышает 10—12 тыс. Характерно резкое ускорение СОЭ, до 70 мм/ч и более, панагглютинация и аутоагглютинация эритроцитов, что делает невозможным определение групповой и резус-принадлежности. В связи с этим кровь, предназначенную для исследований, берут в пробирку, предварительно опущенную в сосуд с горячей водой (37°). Биохимические исследования крови обычно отра­жают ту патологию печени, на фоне которой возникла ХГАБ. Часто выявляется нерезко выраженный М-гради­ент, в этом случае уровень 1 М также повышен. Осмоти­ческая резистентность эритроцитов не изменена. Реак­ция Кумбса отрицательная. Диагностическое значение имеет определение титра агглютининов в сыворотке больного [1]. Для этой цели используют смесь донорс­ких эритроцитов 0(1) группы от 10—20 доноров; холодовые агглютинины имеют специфичность к антиге­нам системы И. Реакцию проводят при температуре от +4 до +8°, помещая штатив с пробирками в бытовой холодильник на 1 час. Титр Холодовых агглютининов в норме не превышает 1:4. При ХГАБ титры составляют обычно от 1:128 до 1: 2048 и выше. Наименьшим диаг­ностическим титром считают 1:32.


Исследования мочи не выявляют никакой патологии.


Лечение. Наиболее эффективным методом является плазмаферез, корригирующий синдром гипервискозности — ведущий в клинике заболевания. Целесообраз­но удаление одного объема циркулирующей плазмы за одну процедуру, с частотой 2 раза в неделю, всего 4— 5 процедур. Возвращаемые эритроциты должны быть предварительно подогреты, в противном случае может быть спровоцировано обострение заболевания. Все пе­реливаемые растворы (реополиглюкин, глюкоза и др.) должны быть также предварительно подогреты до 37°. Необходимости в гемотрансфузиях обычно не возни­кает, поскольку уровень гемоглобина снижается не­значительно. Если такая потребность все-таки возникнет (при сочетании нескольких анемизирующих фак­торов), то переливают отмытые индивидуально подо­бранные эритроциты, обязательно подогретые перед введением в кровеносное русло больного.


АУТОИММУННАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ С ДВУХФАЗНЫМИ АНТИТЕЛАМИ-ГЕМОЛИЗИНАМИ


Исключительно редкое заболевание, описанное в 1904 г. Донатом и Ландштейнером, которые выявили при этой патологии двухфазные гемолизины. Эти свое­образные антитела фиксируются на эритроцитах боль­ного при температуре от+4 до+15° (холодовая фаза). Гемолиз осуществляется при температуре + 37°, когда на образовавшийся комплекс антиген—антитело оседа­ет комплемент, активный именно в этой области тем­ператур. Поскольку гемолизу предшествует переохлаж­дение, второе название заболевания — пароксизмальная холодовая гемоглобинурия.


Клиническая картина. После переохлаждения, реже на фоне вирусной инфекции, отмечаются приступы озноба, лихорадки, боли в поясничной области, в жи­воте, выделяется моча черного цвета. Иногда, как при ХГАБ, проявляется синдром Рейно. Выделение черной мочи продолжается около 2 сут, затем в моче может длительно определяться гемосидерин. Печень, селезен­ка не увеличены, так как гемолиз носит внутрисосудистый характер. Уровень гемоглобина резко падает (до 80—70 г/л). Кроме анемии в анализе крови отмечается незначительный лейкоцитоз, ретикулоцитоз, умеренно ускоренная СОЭ. В течение 2—3 сут можно выявить свободный гемоглобин в сыворотке крови и в моче. Ферменты печени обычно в норме.


Диагностика. При обнаружении синдрома внутрисосудистого гемолиза необходимо исключить дебют наслед­ственной гемолитической анемии, обусловленной дефи­цитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, гемолизиновую форму АИГА, болезнь Маркиафавы—Микели, ХГАБ.


Двухфазные гемолизины относятся к классу IgG. В первой фазе реакции, когда пробирку с сывороткой боль­ного и смесью донорских эритроцитов помещают в хо­лодильник, антитела в течение часа фиксируются на поверхности эритроцитов, затем в термостате при 37° происходит взаимодействие образовавшегося комплек­са антиген—антитело с комплементом и гемолиз.


Основа лечения — иммуносупрессия, проводимая кортикостероидами в дозе по преднизолону 1—2 мг/ кг, при отсутствии эффекта — цитостатиками (азатиоприн, 6-меркаптопурин по 50—100 мг в сутки в течение 2—3 мес).


Для облегчения процесса диагностики предлагаются следующие алгоритмы:


№ 1. Скрининг на гемолитическую анемию


1. Общий анализ крови с ретикулоцитами и тромбо­цитами.


2. Определение уровня билирубина крови (прямого и непрямого).


3. Исследование аминотрансфераз (ACT, АЛТ), ще­лочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, мочевины, креатинина.


4. Общий анализ мочи.


5. Исследование мочи на уробилин, гемосидерин, желчные пигменты, свободный гемоглобин.


6. Осмотическая резистентность эритроцитов.


7. Реакция Кумбса (прямая и непрямая).


8. Исследование свободного гемоглобина плазмы.


9. Ультразвуковое исследование органов брюшной по­лости (с целью выявления спленомегалии, гепатомегалии).


1. Проба Хема.


2. Сахарозная проба.


3. Аутогемолиз (спонтанный гемолиз при + 37°).


4. Исследование наличия и титра гемолизинов.


5. Исследование наличия и титра полных Холодо­вых агглютининов.


6. Определение двухфазных гемолизинов.


7. Качественная реакция на фетальный гемоглобин.


8. Определение уровня гаптоглобина.


9. Определение метгемоглобина и метгемоглобин-редуктазы.


10. Качественное или количественное определение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.


11. Определение места преимущественного разру­шения эритроцитов.


Таким образом, аутоиммунные гемолитические ане­мии характеризуются сложностью патогенетических меха­низмов и разнообразием клинической картины. Комплексный учет этих факторов необходим при постановке диаг­ноза и выборе терапии у каждого конкретного больного.


1. Иделъсон Л. И. Методы лабораторной диагностики гемо­литических и мегалобластных анемий (Метод, рекомендации). - М. 1990.


2. Иссит Т. Г. Гатгселл НС. // Гематология и трансфузиология. - 1992. - № 3. - С. 29-31.


3. Подберезин М. И. // Гематология и трансфузиология. — 1998.-№1.-С. 15-18.


4. Руководство по гематологии / Под ред. А. И. Воробьева. — М, 1985. - Т. 2.


5. Смирнова Л. А. Баркар Н. Д. Анемии (Метод, рекоменда­ции). - Мн. 1997.


6. Смирнова Л. А. Голынская А. Н. // Современные проблемы внутренней медицины. — Гомель, 1999. — С. 78—79.


7. Турбана Н. С, Устинова Е. Н. Калинин Н. Н. // Гематология и трансфузиология. — 1988. — № 3. — С. 29—32.


8. Blinder M. A. Hemolytic anemia. — The Washington Manual, New York, 1995. - P. 405-414.


9. Williams W. J. // Hematology. - New York, 1990. - P. 29-32.


Медицинские новости. – 2000. – №6. – С. 20-25.


Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.


Аутоиммунные гемолитические анемии


Под аутоиммунной гемолитической анемией понимают такую форму иммунной гемолитической анемии, при которой антитела вырабатываются против собственного неизмененного антигена. В этих случаях иммунная система воспринимает собственный антигенкак чужой и нырабатывает против него антитела.


Аутоиммунные гемолитические анемии подразделяются в зависимости от того, что становится объектом уничтожения—эритроциты периферической крови или эритрокариоциты костного мозга. В первом случае мы говорим об аутоиммунной гемолитической анемии с антителами против антигенов эритроцитов периферической крови, во втором — об аутоиммунных гемолитических анемиях с антителами против антигена эритрокариоцитов.


Все аутоиммунные гемолитические анемии независимо от клеточной направленности антител разделяются на идиопатические и симптоматические. Под симптоматическими формами мы понимаем такие, при которых аутоиммунный гемолиз развивается на фоне какихлибо других заболеваний, котоыым свойственно осложняться аутоиммунными цитопениями. К этим болезням относятся ряд гемобластозов (особенно лимфопролиферативных заболеваний, таких, как хронический лимфолейкоз, болезнь Вальденстрема, миеломная болезнь, лимфосаркома), системная красная волчанка, неспецифический язвенный колит, ревматоидный полиартрит, хронический активный гепатит, злокачественные опухоли различной локализации, иммунодефицитные состояния. Аутоиммунные гемолитические анемии без явной причины следует относить к идиопатическим формам болезни. Аутоиммунные гемолитические анемии, возникающие после гриппа, ангины и других острых инфекций и принимающие в отличие от гетероиммунных хроническое течение, возникающие в период беременности или поёле родов, не следует относить к симптоматическим формам, так как эти факторы не вызывают болезнь, а провоцируют ее клинические проявления.


Аутоиммунные гемолитические анемии с антителами к антигену эритроцитов периферической крови деляг на 4 вида на основании серологической характеристики антител: аутоиммунные гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами; аутоиммунные гемолитические анемии с,.тепловыми гемолизинами; аутоиммунные гемолитические анемии с полными холодовыми агглютининами; аутоиммунные гемолитические анемии с двухфазными гемолизинами.


По данным Pirofsky (1969), на 80000 населения наблюдается один случай аутоиммунной гемолитической анемии. Чаще всего выявляются гемолитические анемии с неполными тепловыми агглютининами. Эта форма встречается у людей любого возраста. Гемолитические анемии с полными холодовыми агглютининами наблюдаются преимущественно у пожилых. Аутоиммунная гемолитическая анемия с двухфазными гемолизинами — наиболее редкая форма; она встречается в основном у маленьких детей. При симптоматических формах болезни возраст больных может быть разным. Системная красная волчанка чаще встречается у молодых люден, хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь — у пожилых. Женщины чаще болеют аутоиммунной гемолитической анемией.


Вопросы этиологии. Не останавливаясь подробно на многочисленных гипотезах возникновения аутоиммунных гемолитических анемий, отметим как наиболее вероятную основу патологического процесса большинства форм аутоиммунной гемолитической анемии срыв иммунологической толерантности (ареактивности) к собственному антигену.


Под иммунологической толерантностью понимают отсутствие иммунологического ответа организма. Это специфическая иммунологическая неотвечаемость [Петров Р. В. 1982). Согласно современным представлениям, толерантность (ареактивность) к собственным антигенам создается в эмбриональном периоде. Контакт с какимлибо антигеном в эмбриональном периоде приводит к тому, что животное становится толерантным к данному антигену. На этом основана способность организма отличать свое от чужого.


В начале создания учения о толерантности Burnet (1969) предполагал, что клетки при контакте с антигеном элиминируются и в дальнейшем отсутствует клон клеток, способных распознать данный антиген.


В настоящее время представления о толерантности изменились. Этому способствовал ряд открытий, касающихся роли Т и Влимфоцитов в выработке антител. Было установлено, что антитела вырабатываются Влимфоцитами и их производными, а Тлимфоциты осуществляют функцию помощников, без которых невозможен ответ Вклеток на антиген [Miller, Mitcheson, 1969; Gershon, 1974]. Тлимфоциты способны стимулировать ответ Влимфоцитов, реагируя на общие детерминанты у ряда близких по структуре антигенов. В 1974 г. в лаборатории Miller было доказано участие в индукции иммунологической толерантности другой группы Тлимфоцитов—Тсупрессоров, блокирующих включение Влимфоцитов в процесс антителообразования. При дефиците Тсупрессоров Влимфоциты могут реагировать на различные антигены, похожие на собственные, или на собственные неизмененные антигены; так начинается аутоиммунный процесс.


Ряд авторов [Dresser, Mitcheson, 1968; Chiller et al. 1971] показали, что получить иммунологическую толерантность у животного можно малыми или большими дозами белкового или полисахаридного вещества, вызывающего толерантность (толерогена). Толерантность, полученная после введения малхх доз вещества, связана с активацией Тсупрессоров, а вызванная введением больших доз антигена, скорее всего, с элиминацией Влимфоцитов. Влимфоциты новорожденных животных очень быстро инактивируются после взаимодействия высокой дозы антигена с иммуноглобулиновыми рецепторами этих лимфоцитов. После формирования шапочки (см. с. 000) рецепторы Влимфоцитов эмбрионов и новорожденных животных в отличие от Влимфоцитов взрослых особей не способны регенерировать. Можно предположить, что этот механизм получения толерантности распространяется не только на чужие антигены, которые вводятся животному для получения толерантности, но и на собственные (Allison, 1971]. Толерантность, полученную от контакта с большими дозами вещества, практически не удается сорвать. Не встречаются аутоиммунные гемолитические анемии с антителами против групповых антигенов системы А ВО, так как концентрация этих антигенов велика и, повидимому, эти антигены в эмбриональном периоде ингибировали функцию Влимфоцитов, ответственных за выработку антител против этих антигенов.


По всей вероятности, возможен срыв иммунологической толерантности лишь тогда, когда она связана с воздействием малых доз толерогена. Pirofsky в 1969 г. предположил, что первым этапом аутоиммунной гемолитической анемии является изменение антигена под влиянием лекарства, вируса, бактерий. Если эти изменения значительные, то могут вырабатываться антитела, но этот процесс не имеет отношения к аутоагрессии. Незначительные изменения в структуре антигена могут привести к ррыву толерантности к собственным неизмененным антигенам. Вероятно, в некоторых случаях бактериальный антиген имеет сходство с детерминантами антигеновээритроцитов.


Zmijewsky (1971) показал, что иммунизация шимпанзе человеческими эритроцитами приводит к выработке у обезьян антител против собственных эритроцитов. А. В. Максимов (1983), Playfair, MarschallClarke (1973), Сох, Keast (1973) получили сходные данные при иммунизации мышей крысиными эритроцитами. Предварительная тимэктомия у мышей, по данным Playfair, MarschallClarke (1973), препятствовала образованию антител к собственным эритроцитам. По всей вероятности, это связано с тем, что Тлимфоциты реагируют на общие детерминанты антигенов эритроцитов крыс и мышей и активируют Влимфоциты, способные образовывать антитела против собственных тканей. Возможно, что для такой активации необходимо снижение функции Тсупрессоров.


Снижение функции Тсупрессоров было показано при системной красной волчанке [Abdou et al. 1976; Bresnihan Jasin, 1977), при ювенильном ревматоидном полиартрите [Strelkauskas et al. 1978]. Kirtland с соавт. (1980) изучали механизм возникновения иммунной гемолитической анемии у лиц, принимающих препараты группы метилдопы для лечения гипертонической болезни. Известно, что у 15% лиц, принимающих допегит, появляется положительная прямая проба Кумбса и у 1% — клинические признаки иммунного гемолиза. Раньше предполагали гаптеновую природу гемолиза. Однако в дальнейшем было показано, что под воздействием препаратов метилдопы образуются антитела к собственным антигенам эритроцитов. Kirtland с соавт. (1980) показали, что метилдопа in vitro блокирует активность супрессорной функции Тлимфоцитов здоровых людей, кроме того, оказалась сниженной супрессорная активность лимфоцитов лиц, принимающих метилдопу. Прием допегита приводит к срыву толерантности не только по отношению к эритроцитам. У лиц, принимающихметилдопу, появляются антитела против тромбоцитов, лейкоагглютинины [Мапоhiiharajah et al. 1971), антитела против гепатоцитов [Brouillard, Barren, 1973]. Kirtland с соавт. (1980) показали, что под влиянием метилдопы в лимфоцитах возрастает концентрация циклчческой АМФ. Высокая концентрация циклической АМФ может привести к блокаде супрессорной функции лимфоцитов [Ten et al. 1976].


Неясно, что может приводить к нарушению супрессорной функции лимфоцитов при идиопатической форме аутоиммунной гемолитической анемии. Возможно, нарушение в какойто мере обусловлено генетическим дефектом функции Тсупрессоров. Этот дефект выявлен у мышей некоторых линий, в частности NZB. У этих животных очень высока частота различных аутоиммунных заболеваний. Несомненно, имеется определенная генетическая предрасположенность к иммунным заболеваниям у людей. Так, лишь у небольшого процента лиц, получавших допегит, появляются антиэритроцитные антитела. В пользу генетической предрасположенности к воздействию метилдопы говорит факт. выявленный Kirtland с соавт (1980). У 62% лиц, получавших допегит и имевших положительную прямую пробу Кумбса, на лимфоцитах выявлялся антиген HLAB7. Этот антиген встретился лишь у 18% лиц контрольной группы.


В настоящее время имеются данные об обнаружении антилимфоцитарных антител у больных с различными аутоиммунными заболеваниями. Так, Sakane с соавт. (1979) показали, что при системной красной волчанке удается обнаружить антилимфоцитарные антитела, селективно направленные против функции супрессоров. По данным Е. А. Зотикова, А. П. Шпаковой, А. А. Керимова (1983), у 55% здоровых людей выявляются аутолимфоцитотоксины, температурный оптимум которых находится в пределах от 4 до 22° С. Цитотоксическая активность, по данным авторов, невысокая и составляет около 35% мертвых клеток. Эта активность была значительно больше при аутоиммунной гемолитической анемии. Пока не получено достаточно убедительных данных о патогенетической роли этих антител при аутоиммуноагрессии; кроме того, сразу же возникает вопрос о причинах выработки таких антител при аутоиммунных заболеваних.


В настоящее время получено много данных об участии в узнавании антигена взаимодействия между идиопатическими антителами и антителами к этим антителам (антииммуноглобулинами). Согласно теории идиопатической сети, сформулированной в 1974 г. Jerne, после взаимодействия антигена с макрофагом включаются Влимфоциты и Тлимфоцитыпомощники. Это ведет к образованию клона клеток, продуцирующих идиопатические антитела против данного антипена. Тсупрессоры включаются в ответ на выработку антител. На их поверхности имеются рецепторы, реагирующие на идиопатическое антитело. В результате этого включаются соответствующие Влимфоциты и Тлимфоцитыпомощники, ответственные за выработку антител к антителам (антииммуноглобулинов). Антиидиопатические антитела включают Тпомощники, необходимые для выработки первичных антител. Эти взаимодействия в норме поддерживают систему в равновесии. Предполагается, что в основе срыва иммунологической толерантности лежит нарушение взаимодействия между выработкой идиотипических и антиидиотипических антител.


Не исключено, что механизм срыва иммунологической толерантности различен при разных формах аутоиммунной гемолитической анемии. Вероятно, срыв иммунологической толерантности в связи с попаданием в организме похожего антигена имеет отношение к аутоиммунным гемолитическим анемиям с тепловыми антителами, где выявляются поликлональные антитела. Возможно, что при холодовых формах аутоиммунной гемолитической анемии, где чаще обнаруживаются моноклональные антитела, механизм срыва иммунологической толерантности другой, может быть, это соматическая мутация. Нередко холодовые формы аутоиммунной гемолитической анемии возникают на фоне хронического лимфолейкоза или лимфосаркомы.


Патогенез. Различие в клинической картине между различными формами аутоиммунной гемолитической анемии определяется, с одной стороны, характером антител, с другой — антигеном, против которого направлены эти антитела. От антигена зависит гибель эритроцитов периферической крови или эритрокариоцитов костного мозга. Различна специфичность, т. е. антигенная направленность, при различных формах аутоиммунных гемолитических анемий с периферическим разрушением эритроцитов (см. с.106).


Полнее холодовые агглютинины вызывают агглютинацию эритроцитов как in vivo, так и in vitro при понижении температуры. На холоде происходит склеивание эритроцитов в участках тела с наиболее низкой температурой, в капиллярах пальцев рук и ног. Возникает синдром Рейно.


Неполные тепловые агглютинины в отличие от полных фиксируются на эритроцитах, не вызывая их агглютинации. Они нарушают активность клеточных ферментов, изменяют проницаемость мембраны эритроцитов для ионов натрия. Однако самое основное: к Fcфрагменту антител, связавшихся с антигеном эритроцитов, в селезенке и реже в печени фиксируются макрофаги, которые отщепляют от клеток часть мембраны. Эритроциты уменьшаются в размерах, появляются микросфероцитозы. Часть эритроцитов полностью уничтожается макрофагами. Определенное участие в их гибели может принимать и комплемент, лизирующий эритроциты внутри сосудистого русла. Роль комплемента в уничтожении эритроцитов особенно велика при гемолизиновых формах гемолитических анемий, связанных с наличием как тепловых, так и двухфазных гемолизинов. При этих формах основное место занимает внутрисосудистый гемолиз, хотя, по всей вероятности, определенное значение и при них имеет повышенный фагоцитоз эритроцитов в селезенке и печени.


Аутоиммунные гемолитические анемии против антигенов эритроцитов периферической крови


Аутоиммунные гемолитические анемии


Под названием гемолитические анемии объединяется группа приобретенных и наследственных заболеваний, характеризующихся повышением внутриклеточным или внутрисосудистым разрушением эритроцитов. Аутоиммунные гемолитические анемии включают формы заболевания, связанные с образованием антител к собственным антигенам эритроцитов.


Эпидемиология


В общей группе гемолитических анемий чаще встречаются аутоиммунные гемолитические анемии. Частота их составляет 1 случай на 75 000—80 000 населения


Этиология и патогенез


Иммунные гемолитические анемии могут возникать под влиянием антиэритроцитарных изо - и аутоантител и, соответственно, подразделяются на изоиммунные и аутоиммунные.


К изоиммунным относятся гемолитические анемии новорожденных, обусловленные несовместимостью по системам АВО и резус между матерью и плодом, посттрансфузионные гемолитические анемии.


При аутоиммунных гемолитических анемиях происходит срыв иммунологической толерантности к неизмененным антигенам собственных эритроцитов, иногда — к антигенам, имеющим сходные с эритроцитами детерминанты. Антитела к подобным антигенам способны вступать во взаимодействие и с неизмененными антигенами собственных эритроцитов. Неполные тепловые агглютинины являются наиболее частой разновидностью антител, способных вызывать развитие аутоиммунных гемолитических анемий. Эти антитела относятся к IgG, редко — к IgM, IgA.


Классификация


Иммунные гемолитические анемии подразделяются на изоиммунные и аутоиммунные. Серологический принцип дифференциации аутоиммунных гемолитических анемий позволяет выделить формы, обусловленные неполными тепловыми агглютининами, тепловыми гемолизинами, Холодовыми агглютининами, двухфазными Холодовыми гемолизинами (типа Доната — Ландштейнера) и эритроопсонинами. Некоторые авторы выделяют форму гемолитической анемии с антителами против антигена нормобластов костного мозга.


Аутоиммунные гемолитические анемии встречаются в виде идиопатических и симптоматических форм на фоне других заболеваний с макроцитозом и микросфероцитозом эритроцитов, в сочетании с аутоиммунной тромбоцитопенией (синдром Фишера—Ивенса). По клиническому течению выделяют острые и хронические варианты.


Примерная формулировка диагноза:


1. Приобретенная хроническая аутоиммунная гемолитическая анемия, обусловленная неполными тепловыми агглютинами с увеличением селезенки и печени.


2. Приобретенная хроническая аутоиммунная гемолитическая анемия, сочетающаяся с аутоиммунной тромбоцитопенией (синдром Фишера — Ивенса) с увеличением селезенки, увеличением эритропоэза в костном мозге.


3. Приобретенная острая аутоиммунная гемолитическая анемия, обусловленная неполными тепловыми агглютининами, с интенсивной желтухой, высоким лейкоцитозом и сдвигом лейкоцитарной формулы влево, небольшим увеличением селезенки и печени.


При остром начале аутоиммунных гемолитических анемий у больных появляются быстро нарастающая слабость, одышка и сердцебиение, боли в области сердца, иногда в пояснице, повышение температуры тела и рвота, интенсивная желтуха. При хроническом течении процесса отмечают относительно удовлетворительное самочувствие больных даже при глубокой анемии, нередко выраженную желтуху, в большинстве случаев увеличение селезенки, иногда и печени, чередование периодов обострения и ремиссии.


Анемия носит нормохромный, иногда гиперхромный характер, при гемолитических кризах обычно отмечается выраженный или умеренный ретикулоцитоз. В периферической крови обнаруживается макроцитоз и микросфероцитоз эритроцитов, возможно появление нормобластов. СОЭ в большинстве случаев увеличена. Содержание лейкоцитов при хронической форме бывает нормальным, при острой — встречается лейкоцитоз, достигающий иногда высоких цифр со значительным сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Количество тромбоцитов обычно нормальное.


При синдроме Фишера — Ивенса аутоиммунная гемолитическая анемия сочетается с аутоиммунной тромбоцитопенией. В костном мозге эритропозз усилен, редко выявляются мегалобласты. У большинства больных снижена осмотическая резистентность эритроцитов, что обусловлено значительным числом микросфероцитов в периферической крови. Содержание билирубина увеличено за счет свободной фракции, повышено и содержание стеркобилина в кале.


Неполные тепловые агглютинины обнаруживаются с помощью прямой пробы Кумбса с поливалентной антиглобулиновой сывороткой. При положительном тесте с помощью антисывороток к IgG, IgM и т. д. уточняется, к какому классу иммуноглобулинов относятся выявляемые антитела. Если на поверхности эритроцитов менее 500 фиксированных молекул IgG, проба Кумбса отрицательна. Подобное явление наблюдается обычно у больных с хронической формой аутоиммунной гемолитической анемии или перенесших острый гемолиз. Кумбс-негативными оказываются и случаи, когда на эритроцитах фиксированы антитела, принадлежащие к IgA или IgM (в отношении которых поливалентная антиглобулиновая сыворотка менее активна).


Примерно в 50% случаев идиопатических аутоиммунных гемолитических анемий одновременно с появлением иммуноглобулинов, фиксированных на поверхности эритроцитов, выявляются антитела к собственным лимфоцитам.


Гемолитическая анемия, обусловленная тепловыми гемолизинами, встречается редко. Для нее характерны гемоглобинурия с выделением мочи черного цвета» чередование периодов острого гемолитического криза и ремиссий. Гемолитический криз сопровождается развитием анемии, ретикулоцитоза (в отдельных случаях тромбоцитоза) и увеличением селезенки. Отмечаются повышение уровня свободной фракции билирубина, гемосидеринурия. При обработке донорских эритроцитов папаином удается обнаружить у больных монофазные гемолизины. У некоторых пациентов оказывается положительной проба Кумбса.


Гемолитическая анемия, обусловленная Холодовыми агглютининами (холодовая гемагглютининовая болезнь) имеет хроническое течение. Она развивается при резком повышении титра Холодовых гемагглютининов. Различают идиопатические и симптоматические формы заболевания. Ведущим симптомом болезни является чрезмерно повышенная чувствительность к холоду, которая проявляется в виде посинения и побеления пальцев рук и ног, ушей, кончика носа. Расстройства периферического кровообращения приводят к развитию синдрома Рейно, тромбофлебитов, тромбозов и трофических изменений вплоть до акрогангрены, иногда холодовой крапивницы. Возникновение вазомоторных нарушений связано с образованием при охлаждении крупных внутрисосудистых конгломератов из агглютинированных эритроцитов с последующим спазмом сосудистой стенки. Эти изменения сочетаются с усиленным преимущественно внутриклеточным гемолизом. У части больных встречается увеличение печени и селезенки. Наблюдаются умеренно выраженная нормохромная или гиперхромная анемия, ретикулоцитоз, нормальное количество лейкоцитов и тромбоцитов, увеличение СОЭ, незначительное повышение уровня свободной фракции билирубина, высокий титр полных Холодовых агглютининов (выявляемый методом агглютинации в солевой среде), иногда признаки гемоглобинурии. Характерной является агглютинация эритроцитов in vitro, возникающая при комнатной температуре и исчезающая при подогревании. При невозможности выполнения иммунологических тестов диагностическое значение приобретает провокационная проба с охлаждением (в сыворотке крови, полученной от перетянутого жгутом пальца после опускания его в ледяную воду, определяется повышенное содержание свободного гемоглобина).


При холодовой гемагглютининовой болезни в отличие от пароксизмальной холодовой гемоглобинурии гемолитический криз и вазомоторные нарушения возникают только от переохлаждения тела и гемоглобинурия, начавшаяся в условиях холода, прекращается с переходом больного в теплое помещение.


Симптомокомплекс, свойственный холодовой гемагтлютининовой болезни, может возникнуть на фоне различных острых инфекций и некоторых форм гемобластозов. При идиопатических формах заболевания полного выздоровления не наблюдается, при симптоматических прогноз зависит главным образом от тяжести основного процесса.


Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия относится к числу редких форм гемолитических анемий. Ею заболевают люди обоего пола, чаще дети.


У больных с пароксизмальной холодовой гемоглобинурией после пребывания на холоде могут появиться общее недомогание, головная боль, ломота в теле и другие неприятные ощущения. Вслед за этим начинается озноб, повышается температура, отмечается тошнота и рвота. Моча приобретает черную окраску. Одновременно иногда выявляются желтушность, увеличение селезенки и вазомоторные нарушения. На фоне гемолитического криза у больных обнаруживают умеренную анемию, ретикулоцитоз, повышение содержания свободной фракции билирубина, гемосидеринурию и протеинурию.


Окончательный диагноз пароксизмальной холодовой гемоглобинурии устанавливают на основании обнаруженных двухфазных гемолизинов по методу Доната — Ландштейнера. Для нее не характерна аутоагглютинация эритроцитов, постоянно наблюдающаяся при холодовой гемагтлютинацией ной болезни.


Гемолитическая анемия, обусловленная эритроопсонинами. Существование аутоопсонинов к клеткам крови является общепризнанным. При приобретенной идиопатической гемолитической анемии, циррозе печени, гипопластической анемии с гемолитическим компонентом и лейкозах обнаружен феномен аутоэритрофагоцитоза.


Приобретенная идиопатическая гемолитическая анемия, сопровождающаяся положительным феноменом аутоэритрофагоцитоза, имеет хроническое течение. Периоды ремиссии, длящиеся иногда значительное время, сменяются гемолитическим кризом, характеризующимся иктеричностью видимых слизистых оболочек, потемнением мочи, анемией, ретикулоцитозом и повышением непрямой фракции билирубина, иногда увеличением селезенки и печени.


При идиопатических и симптоматических гемолитических анемиях выявление аутоэритрофагоцитоза при отсутствии данных, указывающих на наличие других форм аутоиммунных гемолитических анемий, дает основание отнести их к гемолитической анемии, обусловленной эритроопсонинами. Диагностическая проба аутоэритрофагоцитоза проводится в прямом и непрямом вариантах.


Иммуногемолитические анемии, обусловленные применением лекарств. Различные лечебные препараты (хинин, допегит, сульфаниламиды, тетрациклин, цепорин и др.), способные вызывать гемолиз, образуют комплексы со специфическими гетероантителами, затем оседают на эритроциты и присоединяют к себе комплемент, что приводит к нарушению мембраны эритроцитов. Такой механизм медикаментозно обусловленных гемолитических анемий подтверждается обнаружением на эритроцитах больных комплемента при отсутствии на них иммуноглобулинов. Анемии характеризуются острым началом с признаками внутрисосудистого гемолиза (гемоглобинурия, ретикулоцитоз, повышение содержания свободной фракции билирубина, усиление эритропоэза). На фоне гемолитического криза иногда развивается острая почечная недостаточность.


Несколько по-иному протекают гемолитические анемии, развивающиеся при назначении пенициллина и метилдофа. Введение за сутки 15 000 и более ЕД пенициллина может привести к развитию гемолитической анемии, характеризующейся внутриклеточным гипергемолизом. Наряду с общими клинико-лабораторными признаками гемолитического синдрома обнаруживается также положительная прямая проба Кумбса (выявляемые антитела относятся к IgG). Пенициллин, связываясь с антигеном мембраны эритроцитов, образует комплекс, против которого в организме вырабатываются антитела.


При длительном применении метилдофа у части больных возникает гемолитический синдром, имеющий черты идиопатической формы аутоиммунных гемолитических анемий. Выявляемые антитела идентичны с тепловыми агглютининами и относятся к IgG.


Гемолитико-уремический синдром (болезнь Мошковича, синдром Гассера) может осложнять течение аутоиммунных гемолитических анемий. Заболевание аутоиммунной природы характеризуется гемолитической анемией, тромбоцитопенией, поражением почек. Отмечаются диссеминированное поражение сосудов и капилляров с вовлечением практически всех органов и систем, выраженные изменения со стороны коагулограммы, характерные для ДВС-синдрома.


В остром периоде заболевания наблюдается тромбоцитопенический геморрагический синдром, часто носящий генерализованный характер: от гемморагических высыпаний на коже и слизистых оболочках до кровоизлияний в жизненно важные органы, включая головной мозг.


Поражение почек сопровождается развитием острой почечной недостаточности и уремии, значительным накоплением в крови азотистых метаболитов. Анемия, как правило, резко выражена, уровень гемоглобина снижается до 40—60 г/л.


Верификация диагноза


Диагностика приобретенных аутоиммунных гемолитических анемий основывается главным образом на наличии анемии, увеличении эритробластического ростка в костном мозге за счет незрелых форм эритро - и нормобластов, лимонно-желтом оттенке кожных покровов, нередки увеличение селезенки и печени, могут встречаться тромбозы. Конкретизация варианта заболевания требует специальных серологических исследований. Они позволяют выявлять наличие аутоантител на эритроцитах больного, гемолизинов, Холодовых агглютининов, двухфазных Холодовых гемолизинов, эритроопсонинов.


См. также, дифференциально-диагностические признаки в таблице .


Лечение аутоиммунных гемолитических анемий


При острых формах приобретенных аутоиммунных гемолитических анемиях назначают преднизолон в суточной дозе 60—80 мг. При неэффективности она может быть увеличена до 150 мг и больше. Суточная доза препарата делится на 3 части в соотношении 3:2:1. По мере стихания гемолитического криза доза преднизолона постепенно снижается (по 2,5—5 мг в день) до половины исходной. Дальнейшее снижение дозы препарата во избежание рецидивирования гемолитического криза осуществляют по 2,5 мг в течение 4—5 дней, затем еще в меньших дозах и с большими интервалами до полной отмены препарата. При хронической аутоиммунной гемолитической анемии достаточно назначить 20—25 мг преднизолона, а по мере улучшения общего состояния больного и показателей эритропоэза переводить на поддерживающую дозу (5—10 мг). При холодовой гемагглютининовой болезни показана аналогичная терапия преднизолоном.


Спленэктомия при аутоиммунной гемолитической анемии, связанных с тепловыми агглютининами и аутоэритроопсонинами, может быть рекомендована лишь больным, у которых кортикостероидная терапия сопровождается непродолжительными ремиссиями (до 6—7 мес.) или имеется резистентность к ней. У больных гемолитической анемией, обусловленной гемолизинами, спленэктомия не предотвращает гемолитические кризы. Однако они наблюдаются реже, чем до операции, и легче купируются с помощью кортикостероидных гормонов.


При рефрактерных аутоиммунных гемолитических анемиях в сочетании с преднизолоном могут быть использованы иммунодепрессаты (6-меркаптопурин, имуран, хлорбутин, метотрексат, циклофосфамид и др.).


В стадии глубокого гемолитического криза применяют переливания эритроцитной массы, подобранной с помощью непрямой пробы Кумбса; для снижения выраженной эндогенной интоксикации назначают гемодез, полидез и другие дезинтоксикационные средства.


Лечение гемолитико-уремического синдрома, который может осложнять течение аутоиммунных гемолитических анемий, включает кортикостероидные гормоны, свежезамороженную плазму, плазмаферез, гемодиализ, трансфузии отмытых или криоконсервированных эритроцитов. Несмотря на использование комплекса современных терапевтических средств, прогноз часто неблагоприятный.



Похожие новости: