Будь здоров » Симптоматика » Глава 16. Иммуногематология Л. Деймон Почти все иммунные...

Глава 16. Иммуногематология Л. Деймон Почти все иммунные...

Глава 16. Иммуногематология


Л. Деймон


Почти все иммунные гематологические нарушения опосредованы антителами. Мишенями для них обычно служат поверхностные антигены клеток крови. Взаимодействие антител с клетками крови приводит к активации, инактивации или гибели этих клеток.


I. Поверхностные антигены клеток крови


А. Основные положения. Клетки крови и плазма содержат огромное количество антигенов. Так, эритроциты несут около 400 антигенов, лейкоциты и тромбоциты в дополнение к специфическим для них антигенам — антигены HLA. Белки плазмы также характеризуются большим антигенным разнообразием. Патологический иммунный ответ на эти антигены лежит в основе патогенеза целого ряда заболеваний.


1. Реакция гемагглютинации — один из основных методов, с помощью которого определяют эритроцитарные антигены. Агглютинация эритроцитов опосредована антителами. Скорость и выраженность этого процесса зависят от числа эритроцитов, концентрации антител, pH. температуры и ионной силы раствора. Агглютинация происходит, когда силы связывания превышают силы отталкивания, обусловленные отрицательным зарядом клеточной поверхности эритроцитов. IgM. несущие 10 участков связывания, вызывают агглютинацию эритроцитов даже в физиологическом растворе. IgG не могут вызвать агглютинацию, пока отрицательный заряд эритроцитов не будет снижен с помощью какого-либо высокомолекулярного вещества (например, бычьего альбумина) или удаления сиаловых кислот (для этого эритроциты обрабатывают протеазами: фицином, папаином, бромелином или трипсином). Агглютинация также зависит от доступности, т. е. количества и локализации молекул антигена на поверхности эритроцита. Антигены системы AB0 (эритроцитарные антигены A и B) находятся на внешней поверхности клеточной мембраны и поэтому легко связываются с антителами, а антигены системы Rh — в ее толще. Доступность таких антигенов повышается при обработке эритроцитов ферментами.


2. Проба Кумбса — метод лабораторной диагностики, основанный на реакции гемагглютинации.


а. Прямая проба Кумбса применяется для выявления антител или компонентов комплемента, фиксированных на поверхности эритроцитов. Она проводится следующим образом.


1) Для получения антител к человеческим иммуноглобулинам (антиглобулиновой сыворотки) или комплементу (антикомплементарной сыворотки) животное иммунизируют человеческой сывороткой, иммуноглобулинами или комплементом человека. Полученную от животного сыворотку очищают от антител к другим белкам.


2) Эритроциты больного отмывают физиологическим раствором для полного удаления сыворотки, которая нейтрализует антитела к иммуноглобулинам и комплементу и может стать причиной ложноотрицательного результата.


3) Если на поверхности эритроцитов фиксированы антитела или компоненты комплемента, добавление антиглобулиновой или антикомплементарной сыворотки вызывает агглютинацию эритроцитов.


б. Непрямая проба Кумбса позволяет обнаружить антитела к эритроцитам в сыворотке. Для этого сыворотку больного инкубируют с донорскими эритроцитами группы 0, а затем проводят прямую пробу Кумбса, как описано выше.


в. Прямую пробу Кумбса применяют в следующих случаях.


1) Аутоиммунный гемолиз.


2) Гемолитическая болезнь новорожденных.


3) Лекарственная иммунная гемолитическая анемия.


4) Гемолитические трансфузионные реакции.


г. Непрямую пробу Кумбса применяют в следующих случаях.


1) Определение индивидуальной совместимости крови донора и реципиента.


2) Выявление аллоантител, включая антитела, вызывающие гемолитические трансфузионные реакции.


3) Определение поверхностных эритроцитарных антигенов в медицинской генетике и судебной медицине.


4) Подтверждение однояйцовости близнецов при трансплантации костного мозга.


Б. Поверхностные антигены эритроцитов делятся на полисахаридные и белковые. К полисахаридным относятся антигены систем AB0, MNSs, Ii и P, к белковым — антигены систем Rh. Келл, Кидд и Даффи.


1. Полисахаридные антигены обладают следующими свойствами.


а. Стимулируют преимущественно выработку IgM .


б. Стимулируют выработку как тепловых (реагирующих с антигеном при 37°C), так и холодовых (реагирующих с антигеном при 4°C) антител.


в. Изогемагглютинины направлены против полисахаридных антигенов системы AB0: кровь группы A содержит антитела к антигену B, кровь группы B — антитела к антигену A, кровь группы 0 — антитела к антигенам A и B, кровь группы AB не содержит изогемагглютининов.


г. Связывание полисахаридных антигенов эритроцитов с антителами вызывает острые гемолитические трансфузионные реакции.


2. Белковые антигены стимулируют преимущественно выработку тепловых антител — IgG. которые вызывают отсроченные гемолитические трансфузионные реакции.


В. Поверхностные антигены тромбоцитов представлены мембранными рецепторами и антигенами HLA .


1. Рецепторы тромбоцитов выполняют следующие функции.


а. Гликопротеид Ib — рецептор для ФфВ. Связывание этого рецептора с ФфВ способствует адгезии тромбоцитов к эндотелию.


б. Гликопротеид IIb/IIIa — рецептор для фибриногена и коллагена, их связывание приводит к агрегации тромбоцитов.


2. Антигены HLA класса I и II (см. гл. 17, п. I ).


Г. Поверхностные антигены нейтрофилов


1. Специфические антигены нейтрофилов — NA, NB, NC и другие.


2. Неспецифические антигены нейтрофилов включают антигены HLA и антиген 5b (имеется также на эритроцитах, лимфоцитах, моноцитах, эозинофилах, тромбоцитах).


II. Иммунные гемолитические анемии


А. Повреждение эритроцитов проявляется гемолизом. В норме время жизни эритроцитов составляет около 120 сут. При гемолизе оно укорачивается. Причинами гемолиза могут быть как дефекты эритроцитов, так и внешние воздействия. Иммунный гемолиз обусловлен выработкой антител к эритроцитарным антигенам с последующим разрушением эритроцитов вследствие фагоцитоза или активации комплемента. Иммунный гемолиз может быть вызван как алло-, так и аутоантителами. Среди других причин гемолиза, которые необходимо учитывать при дифференциальной диагностике иммунных гемолитических анемий, следует отметить: 1) врожденные дефекты мембраны эритроцитов; 2) механическое повреждение эритроцитов, например при микроангиопатии; 3) инфекцию; 4) врожденную недостаточность ферментов эритроцитов; 5) спленомегалию; 6) гемоглобинопатии. Различают внесосудистый и внутрисосудистый иммунный гемолиз. Эффекторами внесосудистого иммунного гемолиза являются макрофаги, внутрисосудистого — антитела. Макрофаги несут рецепторы к Fc-фрагменту IgG 1 и IgG 3 . поэтому эритроциты, покрытые этими антителами, связываются с макрофагами и разрушаются. Частичный фагоцитоз эритроцитов приводит к появлению микросфероцитов — отличительного признака внесосудистого гемолиза. Поскольку макрофаги несут также рецептор к C3b, эритроциты, покрытые C3b, также подвергаются внесосудистому гемолизу. Наиболее выраженное разрушение эритроцитов наблюдается в том случае, когда на их мембранах одновременно присутствуют и IgG. и C3b. Антитела, вызывающие внесосудистый гемолиз, называют тепловыми, поскольку они наиболее эффективно связываются с эритроцитарными антигенами (обычно Rh. реже MNSs) при 37°C. Эффекторами внутрисосудистого гемолиза в большинстве случаев являются IgM. Участки связывания комплемента, расположенные на Fc-фрагментах молекулы IgM. находятся на небольшом расстоянии друг от друга, что облегчает фиксацию компонентов мембраноатакующего комплекса (см. гл. 1, п. IV. Г.3 ) на поверхности эритроцитов. Формирование мембраноатакующего комплекса приводит к набуханию и разрушению эритроцитов. Антитела, вызывающие внутрисосудистый гемолиз, называют холодовыми, поскольку они наиболее эффективно связываются с эритроцитарными антигенами при 4°C. В редких случаях внутрисосудистый гемолиз вызывают IgG. Сравнительная характеристика вне - и внутрисосудистого иммунного гемолиза приведена в табл. 16.1. Выработка аутоантител к эритроцитам может быть обусловлена следующими причинами.


1. Фиксация гаптена, например лекарственного средства, или высокомолекулярных антигенов, например бактериальных, на поверхности эритроцитов.


2. Нарушение функции T-супрессоров.


3. Изменение структуры эритроцитарных антигенов.


4. Перекрестные реакции между бактериальными и эритроцитарными антигенами.


5. Нарушение функции B-лимфоцитов, обычно при гемобластозах и коллагенозах.


Б. Тяжелые трансфузионные реакции. Эти реакции возникают при переливании эритроцитарной массы, несовместимой по системе AB0. Тяжелые трансфузионные реакции обусловлены антителами класса IgM к эритроцитарным антигенам A и B. Взаимодействие антител с эритроцитами вызывает активацию комплемента и внутрисосудистый гемолиз, который сопровождается выходом в плазму свободного гемоглобина, образованием метгемальбумина (коричневого пигмента) и гемоглобинурией.


1. Клиническая картина. Сразу после переливания несовместимой эритроцитарной массы возникают лихорадка, озноб, боль в спине и груди. Эти симптомы могут возникнуть при переливании даже небольшого количества эритроцитарной массы. Большинство тяжелых трансфузионных реакций происходит в результате ошибок, допущенных при определении группы крови. Во избежание этих ошибок необходимо тщательно маркировать флаконы с донорской кровью и определять группу крови донора и реципиента. В тяжелых случаях развиваются ОПН. ДВС - синдром и шок. Прогноз зависит от титра антител к эритроцитарным антигенам A и B в сыворотке реципиента и объема перелитой эритроцитарной массы.


2. Лечение


а. При появлении признаков трансфузионной реакции переливание эритроцитарной массы немедленно прекращают.


б. Отбирают пробы эритроцитарной массы и крови реципиента для микроскопии и посева.


в. Флакон с эритроцитарной массой не выбрасывают. Его отправляют в центр переливания крови вместе с пробой крови реципиента для проведения прямой пробы Кумбса, повторного определения антигенов систем AB0 и Rh и индивидуальной совместимости.


г. Проводят биохимическое исследование крови.


д. Начинают активную инфузионную терапию. После определения группы крови и проведения пробы на индивидуальную совместимость больному переливают другую дозу эритроцитарной массы.


е. При остром внутрисосудистом гемолизе прежде всего необходимо поддержать диурез. Для ускорения выведения гемоглобина ощелачивают мочу, для поддержания почечного кровотока и клубочковой фильтрации вводят маннитол .


ж. При подозрении на бактериальное загрязнение перелитой эритроцитарной массы немедленно начинают антимикробную терапию.


з. При крапивнице назначают дифенгидрамин в/в или в/м. При бронхоспазме, ларингоспазме или артериальной гипотонии проводят такое же лечение, как при анафилактических реакциях (см. гл. 10, п. VI и гл. 11, п. V ).


В. Легкие трансфузионные реакции. Эти реакции обусловлены антителами к слабым эритроцитарным антигенам, не относящимся к системе AB0. Поскольку их обычно вызывают IgG. характерен внесосудистый гемолиз. Он развивается через 3—10 сут после переливания эритроцитарной массы. Обычно наблюдаются утомляемость, легкая одышка, анемия, микросфероцитоз, повышение уровня непрямого билирубина и снижение уровня гаптоглобина в сыворотке.


1. Диагностика. Поскольку легкие трансфузионные реакции развиваются через несколько суток после переливания эритроцитарной массы, определить эритроцитарные антигены донора невозможно. Проводят непрямую пробу Кумбса для выявления антител к эритроцитарным антигенам в сыворотке больного.


2. Лечение обычно не требуется. В дальнейшем для переливания используют эритроцитарную массу, не содержащую антигены, вызвавшие трансфузионную реакцию.


Г. Аутоиммунная гемолитическая анемия, вызванная внесосудистым гемолизом, может быть первичной (55%) и вторичной: при гемобластозах (20%), применении лекарственных средств (20%), коллагенозах и вирусных инфекциях (5%). Эта форма гемолитической анемии может быть очень тяжелой. Летальность первичной аутоиммунной гемолитической анемии составляет не более 4%. Прогноз при вторичной аутоиммунной гемолитической анемии зависит от основного заболевания.


1. Клиническая картина. Анемия часто развивается незаметно. В тяжелых случаях наблюдаются лихорадка, озноб, тошнота, рвота, боль в животе, спине и груди. Возможны слабость и сонливость. Иногда развивается сердечная недостаточность. Спустя 24 ч после начала острого массивного гемолиза появляется желтуха. При физикальном исследовании можно выявить спленомегалию.


2. Диагностика


а. Общий анализ крови. Характерны нормохромная, нормоцитарная анемия, полихромазия, ядросодержащие предшественники эритроцитов, увеличение числа ретикулоцитов, сфероциты, иногда — фрагментированные эритроциты.


б. При исследовании мочи определяются уробилиноген и гемоглобин.


в. Диагноз ставят по результатам прямой пробы Кумбса. У 2—4% больных с клиническими проявлениями аутоиммунной гемолитической анемии прямая проба Кумбса отрицательна. Непрямая проба Кумбса положительна у 60% больных с аутоиммунной гемолитической анемией. Связи между выраженностью гемагглютинации при проведении пробы Кумбса и тяжестью гемолиза нет. Эритроциты могут быть покрыты только иммуноглобулинами (в 20—40% случаев), иммуноглобулинами и компонентами комплемента (в 30—50% случаев) и только компонентами комплемента (в 30—50% случаев). Определение типа молекул, фиксированных на поверхности эритроцитов, иногда позволяет уточнить диагноз. Так, диагноз СКВ маловероятен, если эритроциты покрыты только IgG .


г. Важно определить класс антител, фиксированных на поверхности эритроцитов. Если выявляются только IgG. они скорее всего направлены против антигенов системы Rh. Если выявляются антитела разных классов, то больной, вероятно, сенсибилизирован против нескольких эритроцитарных антигенов, что делает очень сложным подбор донора.


3. Лечение (см. табл. 16.2 ). При вторичной аутоиммунной гемолитической анемии в первую очередь лечат основное заболевание. У детей эта форма заболевания обычно вызвана вирусной инфекцией и быстро проходит. В остальных случаях анемия протекает волнообразно. Во время обострений возможно значительное снижение уровня гемоглобина и нередко требуется неотложная помощь.


а. Препарат выбора — преднизон . 1—2 мг/кг/сут внутрь в несколько приемов. У 70% больных ремиссия наступает после применения препарата в течение 3 нед. В тяжелых случаях преднизон назначают в дозе 4—6 мг/кг/сут внутрь в течение 3—5 сут. После улучшения состояния дозу препарата медленно, в течение 6—8 нед, снижают до поддерживающей. Поддерживающая доза преднизона составляет в среднем 10—20 мг внутрь через день.


б. Если кортикостероиды неэффективны или для поддержания ремиссии требуются высокие дозы преднизона (более 20—40 мг/сут внутрь), показана спленэктомия. Эффективность спленэктомии не зависит от того, к каким эритроцитарным антигенам направлены аутоантитела. Положительные результаты спленэктомии наблюдаются у 70% больных, у которых были неэффективны кортикостероиды. После операции дозу преднизона удается снизить до 5—10 мг/сут внутрь или вообще отменить его.


в. Если спленэктомия не приводит к улучшению, назначают иммунодепрессанты: циклофосфамид. 2—3 мг/кг/сут внутрь, или азатиоприн. 2,0—2,5 мг/кг/сут внутрь. Эти препараты можно сочетать с кортикостероидами. При лечении циклофосфамидом регулярно определяют число лейкоцитов в крови.


г. Переливание эритроцитарной массы проводят только при остром гемолизе, сопровождающемся тяжелой анемией. Поскольку перелитые эритроциты быстро разрушаются, одновременно с переливанием эритроцитарной массы назначают кортикостероиды. Подобрать эритроцитарную массу больному с аутоиммунным гемолизом бывает сложно, особенно если ему уже неоднократно переливалась кровь, поскольку при аутоиммунной гемолитической анемии наряду с аутоантителами вырабатываются и аллоантитела. В присутствии аутоантител определить антигены, против которых направлены аллоантитела, часто бывает невозможно.


д. Фолиевая кислота . При хроническом гемолизе нередко наблюдается дефицит фолиевой кислоты, играющей важную роль в эритропоэзе. Фолиевую кислоту назначают в дозе 1 мг/сут внутрь. Если гемолиз прекратился, эта доза достаточна для восполнения дефицита фолиевой кислоты в организме.


е. Даназол вызывает улучшение у 70% больных, у которых были неэффективны кортикостероиды. Механизм действия неизвестен. Средняя доза — 200 мг внутрь 3 раза в сутки. Улучшение наступает через 2—24 мес после начала лечения.


ж. Для аутоиммунной гемолитической анемии, вызванной внесосудистым гемолизом, характерны периодические обострения. Во время них проводят следующее лечение.


1) Повышают дозу или вновь назначают кортикостероиды. Это обычно прекращает гемолиз.


2) Переливание эритроцитарной массы проводят лишь при тяжелой анемии.


3) Назначают нормальный иммуноглобулин для в/в введения. 400—500 мг/кг/сут в течение 4—5 сут. Эффективность высоких доз нормального иммуноглобулина при гемолитической анемии, возможно, основана на его способности предотвращать фагоцитоз эритроцитов. Кроме того, в состав препарата могут входить антиидиотипические антитела, блокирующие антитела к эритроцитарным антигенам.


4) Проводят плазмаферез. Его эффективность при аутоиммунной гемолитической анемии объясняют удалением аутоантител из плазмы. Однако не исключено, что плазмаферез обладает иммуномодулирующим действием. Процедуры проводят через день. Удаленную плазму (60—80 мл/кг) замещают 5% раствором альбумина. При такой схеме лечения внесосудистый IgG постепенно переходит в плазму и удаляется. Вместо плазмафереза иногда применяют иммуносорбцию плазмы с использованием белка A (компонент клеточной стенки стафилококков), который избирательно удаляет IgG. Среди осложнений иммуносорбции следует отметить анафилактические и анафилактоидные реакции. Последние обычно возникают у больных, принимающих ингибиторы АХЭ .


з. Лечение основного заболевания и осложнений гемолитической анемии


1) При вторичной аутоиммунной гемолитической анемии в первую очередь лечат основное заболевание.


2) Повышение свертываемости крови — частое проявление аутоиммунной гемолитической анемии. Из-за высокого риска тромбоэмболий после хирургических вмешательств показано профилактическое назначение гепарина и бинтование ног эластичным бинтом.


3) При аутоиммунной гемолитической анемии повышен риск желчнокаменной болезни.


4) Апластический криз. Причиной резкого снижения уровня гемоглобина при аутоиммунной гемолитической анемии может быть не только усиление гемолиза, но и угнетение эритропоэза и апластический криз, обусловленные вирусной инфекцией (прежде всего вызванной парвовирусом B19). Характерно снижение уровня ретикулоцитов. Показано переливание эритроцитарной массы.


Д. Аутоиммунная гемолитическая анемия, вызванная внутрисосудистым гемолизом. Выделяют две формы этого заболевания: болезнь холодовых агглютининов и пароксизмальную холодовую гемоглобинурию. При обеих внутрисосудистый иммунный гемолиз может быть как первичным, так и вторичным. В последнем случае он развивается на фоне вирусных инфекций (например, инфекционного мононуклеоза), малярии, микоплазменной пневмонии, гемобластозов или коллагенозов. Аутоиммунная гемолитическая анемия, вызванная первичным внутрисосудистым гемолизом, обычно протекает хронически.


1. Холодовые агглютинины — это чаще IgM. реже смесь иммуноглобулинов разных классов. Холодовые агглютинины активны при температуре ниже 37°C, наиболее эффективно они связывают антиген при 4°C. Когда кровь попадает в участки тела, температура которых ниже 37°C, холодовые агглютинины фиксируются на поверхности эритроцитов и связывают комплемент, который и вызывает гемолиз (температура кожи конечностей в норме может снижаться до 30°C). Интенсивность гемолиза зависит от температуры, при которой холодовые агглютинины проявляют активность. Холодовые агглютинины, реагирующие с антигенами в широком диапазоне температур, остаются связанными с эритроцитами и при возвращении крови в магистральные сосуды, где более высокая температура усиливает фиксацию комплемента. Холодовые агглютинины, проявляющие активность в узком диапазоне температур, при возвращении крови в магистральные сосуды отделяются от эритроцитов. Они более характерны для вирусных инфекций и микоплазменной пневмонии.


а. Типы холодовых агглютининов


1) Для болезни холодовых агглютининов, обусловленной первичным внутрисосудистым гемолизом, характерны моноклональные антитела (обычно с каппа-цепями) к I-антигену эритроцитов в титре 1:1000 и выше. Эти антитела активны в широком диапазоне температур, в том числе при температуре кожи конечностей (30—32°C).


2) При болезни холодовых агглютининов, обусловленной вторичным внутрисосудистым гемолизом, обычно наблюдаются поликлональные антитела в низком титре, активные в узком диапазоне температур. При микоплазменной и некоторых вирусных инфекциях появляются холодовые агглютинины к I-антигену эритроцитов, при инфекционном мононуклеозе и гемобластозах — к i-антигену.


3) Холодовые агглютинины в низком титре (не более 1:64) могут обнаруживаться у здоровых людей. Они обычно поликлональные и направлены против I-антигена эритроцитов.


б. Криоглобулины. Понятия холодовые агглютинины и криоглобулины часто путают. Холодовые агглютинины — это иммуноглобулины, которые наиболее эффективно связываются с эритроцитарными антигенами при температуре ниже 37°C. Криоглобулины — это иммуноглобулины, которые при низких температурах преципитируют. Криоглобулины обычно не связываются с эритроцитарными антигенами, а холодовые агглютинины не преципитируют при низких температурах (т. е. не относятся к криоглобулинам).


2. Болезнь холодовых агглютининов, обусловленная первичным внутрисосудистым гемолизом, — хроническое заболевание, характеризующееся периодическими обострениями, вызванными переохлаждением. Заболевание встречается преимущественно у пожилых, чаще — у женщин.


а. Клиническая картина. Характерен синдром Рейно. Возможна спленомегалия. Обычно все проявления заболевания более выражены зимой. Обострение сопровождается типичными симптомами внутрисосудистого гемолиза: лихорадкой, болью в спине, резкой слабостью, одышкой и гематурией.


б. Лабораторные исследования


1) Общий анализ крови. Выявляются снижение уровня гемоглобина и гематокрита и полихромазия. Изредка обнаруживаются сфероциты и фагоцитированные эритроциты. Характерно, что при комнатной температуре агглютинация эритроцитов выражена настолько, что их невозможно подсчитать.


2) В сыворотке обнаруживаются холодовые агглютинины. Прямая проба Кумбса с антителами к иммуноглобулинам обычно отрицательна, с антителами к комплементу — может быть положительной. При заборе крови для постановки пробы следует соблюдать следующие правила.


а) Кровь забирают теплым шприцем в нагретую пробирку и оставляют при температуре 37°C до образования сгустка.


б) Для предупреждения фиксации комплемента на эритроцитах в пробирку добавляют ЭДТА .


в) Для определения диапазона температур, в котором проявляется активность холодовых агглютининов, сыворотку смешивают с эритроцитами при 4, 22 и 37°C и отмечают ту температуру, при которой развивается агглютинация.


1) Больной должен избегать переохлаждения.


2) Кортикостероиды и спленэктомия неэффективны.


3) Иногда назначают хлорамбуцил. 2—4 мг/сут внутрь. Лечение проводят под контролем числа лейкоцитов в крови.


4) Если необходимо переливание эритроцитарной массы, определение индивидуальной совместимости проводят только после абсорбции холодовых агглютининов сыворотки реципиента его же эритроцитами. При переливании эритроцитарной массы соблюдают следующие меры предосторожности.


а) Пакет подогревают до 37°C.


б) Между пакетом и венозным катетером не должно быть длинных трубок.


в) Тщательно следят за тем, чтобы эритроцитарная масса не перегревалась, поскольку при этом эритроциты быстро разрушаются в сосудистом русле, что может привести к смерти.


5) Назначают фолиевую кислоту. 1 мг/сут внутрь, поскольку при хроническом гемолизе часто наблюдается дефицит этого витамина.


6) Во время обострения показано следующее.


а) Больного согревают.


б) Переливают эритроцитарную массу (см. гл. 16, п. II. Д.2.в.4 ).


в) При тяжелом обострении для удаления холодовых агглютининов проводят плазмаферез. Удаленную плазму (60—80 мл/кг) замещают 5% раствором альбумина. Сеансы плазмафереза проводят через день. Если необходимо переливание свежезамороженной плазмы, из нее удаляют комплемент, поскольку он вызывает внутрисосудистый гемолиз. Плазмаферез следует проводить при температуре, максимально приближенной к температуре тела. Перед началом процедуры согревают аппарат для плазмафереза, так как охлаждение крови в аппарате усиливает гемолиз. Пожилым показано обильное питье, поскольку у них из-за длительного пребывания в очень теплом помещении может развиться дегидратация.


3. Болезнь холодовых агглютининов, обусловленная вторичным внутрисосудистым гемолизом, встречается при многих заболеваниях: инфекциях (микоплазменная пневмония, инфекционный мононуклеоз, корь, эпидемический паротит и другие вирусные инфекции, трипаносомозы и малярия), коллагенозах (редко), гемобластозах (неходжкинские лимфомы, макроглобулинемия Вальденстрема, хронический лимфолейкоз), саркоме Капоши. Следует подчеркнуть, что при этих заболеваниях холодовые агглютинины выявляются гораздо чаще, чем наблюдается гемолиз. Во всех перечисленных случаях в первую очередь лечат основное заболевание. В остальном лечение такое же, как при болезни холодовых агглютининов, вызванной первичным внутрисосудистым гемолизом.


4. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия — редкая форма аутоиммунной гемолитической анемии. Гемолиз при этой болезни возникает в результате двухфазной реакции с участием IgG. которые называют антителами Доната—Ландштейнера. В первой фазе IgG при низкой температуре связываются с эритроцитами и фиксируют комплемент. Во второй фазе, при температуре 37°C, происходит активация комплемента, приводящая к гемолизу. Антитела Доната—Ландштейнера специфичны к P-антигену эритроцитов.


а. Клиническая картина. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия часто встречается у больных сифилисом, особенно врожденным, может осложнять вирусные инфекции (корь, паротит, ветряную оспу, инфекционный мононуклеоз, грипп), иногда бывает первичной. Внутрисосудистый гемолиз развивается при согревании больного после переохлаждения. Прогноз благоприятный. Больные обычно выздоравливают самостоятельно. Изредка заболевание течет длительно с периодическими гемолитическими кризами.


б. Лабораторные исследования. Лабораторная диагностика пароксизмальной холодовой гемоглобинурии основана на выявлении антител Доната—Ландштейнера. Для этого 1) сыворотку больного смешивают с нормальными эритроцитами группы 0; 2) инкубируют 30 мин при температуре 4°C (для фиксации антител и комплемента на эритроцитах); 3) инкубируют 30 мин при 37°C (для активации комплемента). В качестве отрицательного контроля используют: 1) пробу с инактивированной нагреванием (для удаления комплемента) сывороткой больного; 2) пробу с сывороткой больного, инкубированной с эритроцитами группы 0 в обратной последовательности (сначала при 37°C, затем при 4°С).


в. Лечение. Больные должны избегать переохлаждения. Кортикостероиды и спленэктомия неэффективны. Если необходимо переливание эритроцитарной массы, ее подогревают. Обязательно лечат основное заболевание.


Е. Лекарственная иммунная гемолитическая анемия составляет около 20% от всех приобретенных иммунных гемолитических анемий.


а. Образование иммунных комплексов. Иммунные комплексы, состоящие из лекарственного средства и антитела, неспецифически связываются с мембранами эритроцитов с последующей активацией комплемента. Прямая проба Кумбса с антителами к комплементу обычно положительна, а с антителами к IgG — отрицательна. Антитела к препарату можно обнаружить с помощью инкубации сыворотки больного с нормальными эритроцитами в присутствии комплемента и данного препарата. Большинство случаев лекарственной иммунной гемолитической анемии обусловлены именно этим механизмом (см. табл. 16.3 ). Повторное назначение препарата даже в небольшой дозе вызывает острый внутрисосудистый гемолиз, проявляющийся гемоглобинемией, гемоглобинурией и ОПН .


б. Образование цитотоксических антител. При связывании с эритроцитами препарат становится иммуногенным и стимулирует образование антител, обычно IgG. Положительна лишь прямая проба Кумбса с антителами к иммуноглобулинам. Антитела к препарату определяют следующим образом. После инкубации нормальных эритроцитов с этим препаратом их смешивают с сывороткой больного. При наличии антител к препарату развивается гемолиз. Классическим примером иммунной гемолитической анемии, вызванной цитотоксическими антителами, служит анемия при применении бензилпенициллина. Она возникает редко и только при назначении препарата в высоких дозах (более 10 млн ед/сут в/в ): прямая проба Кумбса с антителами к иммуноглобулинам положительна примерно у 3% больных, гемолиз развивается еще реже. Бензилпенициллин вызывает внесосудистый гемолиз. Появление IgG к бензилпенициллину не связано с аллергией к пенициллинам, обусловленной IgE .


в. Некоторые лекарственные средства, например цефалоспорины, вызывают агрегацию неспецифических IgG и комплемента, хотя это редко сопровождается гемолитической анемией. Прямая проба Кумбса может быть положительной, непрямая проба Кумбса всегда отрицательна.


г. Образование аутоантител. Лекарственные средства могут стимулировать образование аутоантител к антигенам системы Rh. Вероятно, это происходит за счет угнетения активности T-супрессоров и пролиферации клонов B-лимфоцитов, продуцирующих соответствующие антитела. Прямая проба Кумбса с антителами к иммуноглобулинам положительна. Инкубация сыворотки больного с нормальными эритроцитами в отсутствие лекарственного средства приводит к абсорбции IgG на эритроцитах. Синтез аутоантител к эритроцитам вызывают метилдофа. леводофа и мефенамовая кислота. Прямая проба Кумбса положительна примерно у 15% больных, принимающих метилдофу. однако гемолитическая анемия развивается менее чем у 1% больных. Влияние метилдофы на образование аутоантител к эритроцитам, по-видимому, дозозависимо. Анемия развивается постепенно, в течение нескольких месяцев применения препарата, и обусловлена внесосудистым гемолизом.


2. Лечение. Первый и наиболее важный этап лечения лекарственной иммунной гемолитической анемии — отмена препарата, вызвавшего ее. При гемолизе, вызванном иммунными комплексами, после этого быстро наступает выздоровление. В тяжелых случаях наблюдается ОПН. При гемолизе, вызванном аутоантителами, выздоровление более медленное (обычно несколько недель). Проба Кумбса может оставаться положительной в течение 1—2 лет.


Ж. Гемолитическая болезнь новорожденных обычно развивается при несовместимости матери и плода по антигенам систем Rh и AB0, гораздо реже — по антигенам систем Келл, Даффи и MNSs.


1. Гемолитическая болезнь новорожденных, вызванная несовместимостью по антигенам системы Rh. Выработка антител к антигенам системы Rh (в отличие от антител к антигенам системы AB0) происходит только при попадании этого антигена в кровь матери. При нормально протекающей беременности количество эритроцитов плода, проникающих в кровь матери, слишком мало, и иммунизация не происходит. Достаточное для иммунизации количество крови плода может попасть в кровь матери в третьем периоде родов. При первой беременности гемолитическая болезнь новорожденных, вызванная несовместимостью по антигенам системы Rh. возникает только в тех случаях, когда матери раньше переливали кровь, несовместимую по антигенам системы Rh. или она была иммунизирована при амниоцентезе. В отличие от этого, при несовместимости по антигенам системы AB0 гемолитическая болезнь новорожденных может возникнуть даже во время первой беременности, потому что антитела к этим антигенам постоянно присутствуют в крови матери. Чаще всего при гемолитической болезни новорожденных, обусловленной несовместимостью по антигенам системы Rh. вырабатываются антитела к D-антигену. Этот антиген отсутствует примерно у 15% белых и 7% негров. Среди других антигенов системы Rh. которые могут вызвать гемолитическую болезнь новорожденных, можно отметить антигены c и E.


а. Клиническая картина. У плода развивается гемолитическая анемия, которая в тяжелых случаях приводит к сердечной недостаточности, водянке и гибели. Гипербилирубинемия у плода не возникает, так как билирубин свободно проникает через плаценту и попадает в кровь матери. У новорожденного, напротив, наибольшую опасность представляет гипербилирубинемия, поскольку она может привести к билирубиновой энцефалопатии. Иногда наблюдается гепатоспленомегалия. Дифференциальную диагностику проводят с гепатитом, инфекциями, болезнями обмена веществ и геморрагической болезнью новорожденных.


б. Диагностика


1) На ранних сроках беременности определяют групповую (по системам AB0 и Rh ) принадлежность крови беременной и исследуют ее сыворотку на антитела к редким антигенам эритроцитов. Если мать Rh - отрицательна, определяют Rh - принадлежность отца ребенка. Во время беременности регулярно определяют титр антирезусных антител.


2) При появлении антирезусных антител оценивают интенсивность гемолиза. Для этого проводят спектрофотометрический анализ околоплодных вод, полученных при амниоцентезе.


3) При несовместимости по антигенам системы Rh сразу после рождения определяют уровни гемоглобина и билирубина в пуповинной крови.


4) Проводят прямую пробу Кумбса с эритроцитами новорожденного. При положительной пробе определяют, к каким эритроцитарным антигенам направлены антитела. Если в материнской крови антитела к этим антигенам отсутствуют, выясняют, почему прямая проба Кумбса положительна.


в. Лечение во внутриутробном периоде. Раннее интенсивное лечение позволяет снизить риск осложнений.


1) Если титр антирезусных антител у матери превышает 1:8, проводят амниоцентез. Для косвенного определения уровня билирубина и оценки тяжести гемолиза измеряют оптическую плотность околоплодных вод при длине волны 450 нм.


2) Высокая оптическая плотность околоплодных вод в середине и конце беременности свидетельствует о тяжелом гемолизе у плода. В этом случае необходимо провести общий анализ крови плода. Ее получают при кордоцентезе. Снижение гематокрита до 18% и менее служит показанием для внутриутробного переливания эритроцитарной массы Rh - отрицательной крови группы 0. При необходимости переливание эритроцитарной массы повторяют каждые 2—3 нед. Повторные переливания эритроцитарной массы могут частично или полностью подавить эритропоэз у плода.


3) Если развитие плода соответствует гестационному возрасту, на 33—36-й неделе беременности проводят кесарево сечение.


4) Сразу после рождения ребенка определяют его группу крови и проводят прямую пробу Кумбса. После внутриутробного переливания эритроцитарной массы кровь новорожденного может стать Rh - отрицательной.


5) Если прямая проба Кумбса у новорожденного положительна, может потребоваться обменное переливание крови.


г. Лечение новорожденного. При гипербилирубинемии применяют светолечение и обменное переливание крови.


1) Для светолечения используют синий свет, который способствует превращению билирубина в водорастворимые продукты. Светолечение используют в дополнение к обменному переливанию крови — до и после него. Светолечение не должно заменять диагностических мероприятий, направленных на выяснение причин желтухи. Во время светолечения необходимо регулярно определять уровень билирубина в сыворотке, поскольку интенсивность желтухи у новорожденных не соответствует тяжести гемолиза. Чтобы предупредить повреждение сетчатки во время светолечения, глаза ребенка закрывают повязкой.


2) Обменное переливание крови


а) Водянка плода. Проводят обменное переливание крови с однократным замещением ОЦК или переливают эритроцитарную массу.


б) Уровень билирубина более 20 мг% у доношенных и 12—16 мг% у недоношенных — проводят обменное переливание крови с двукратным замещением ОЦК .


3) При анемии (уровень гемоглобина ниже 7—10 г%) после внутриутробного или обменного переливания крови может потребоваться переливание эритроцитарной массы. Эритроциты, покрытые антирезусными антителами, иногда разрушаются медленно, что может привести к анемии в отсутствие гипербилирубинемии через 3—6 нед после рождения.


4) Пассивная иммунизация матери. Риск иммунизации антигенами системы Rh существенно снижается, если Rh - отрицательной матери вводят анти - Rh 0 (D)-иммуноглобулин. Первый раз его назначают в конце II триместра беременности, второй — в первые 72 ч после рождения Rh - положительного ребенка. Анти - Rh 0 (D)-иммуноглобулин необходимо вводить также после аборта и амниоцентеза. Одна ампула анти - Rh 0 (D)-иммуноглобулина (300 мкг) нейтрализует около 15 мл Rh - положительной крови. При подозрении на попадание в кровь матери большего объема крови плода делают мазок по Клейхауэр—Бетке (для выявления эритроцитов плода в крови матери) и вводят соответствующую дозу анти - Rh 0 (D)-иммуноглобулина .


2. Гемолитическая болезнь новорожденных, вызванная несовместимостью по антигенам системы AB0, обычно встречается у детей с группой крови A или B, рожденных матерями с группой крови 0. В сыворотке матери с группой крови 0 присутствуют изогемагглютинины к эритроцитарным антигенам A и B. Предсказать развитие гемолитической болезни новорожденного по титру этих антител у матери нельзя.


а. Клиническая картина. Гемолитическая болезнь может возникнуть даже у ребенка, рожденного от первой беременности. У доношенных тяжелая анемия и водянка встречаются редко. Иногда в первые сутки жизни появляется желтуха, однако гемолиз выражен значительно слабее, чем при несовместимости по антигенам системы Rh .


б. Диагностика


1) Обязательно исключают другие причины гипербилирубинемии.


2) В мазке крови новорожденного выявляются сфероциты, иногда — фрагментированные эритроциты. Гемолитическую болезнь новорожденных, вызванную несовместимостью по антигенам системы AB0, бывает трудно отличить от наследственного микросфероцитоза.


3) Прямая проба Кумбса с эритроцитами новорожденного обычно отрицательна или слабо положительна, поскольку они несут незначительное количество антигенов A и B, а чувствительность пробы невысока. Антитела, смытые с эритроцитов новорожденного, связываются с эритроцитами взрослых с группами крови A, B и AB.


в. Лечение направлено на снижение гипербилирубинемии. Светолечение снижает потребность в обменном переливании крови, которое в настоящее время проводят лишь у 1 из 3000 новорожденных с гемолитической болезнью, вызванной несовместимостью по антигенам системы AB0. Если необходимо переливание крови, используют эритроцитарную массу группы 0 с низким титром антител к антигенам A и B.


III. Иммунная тромбоцитопения. Разрушение тромбоцитов при иммунной тромбоцитопении происходит так же, как разрушение эритроцитов при иммунной гемолитической анемии. Однако антитела к тромбоцитам изучены хуже, чем антитела к эритроцитам, а методы их выявления более трудоемки. Для определения антител к тромбоцитам используются реакция агглютинации, реакция связывания комплемента, тест потребления антиглобулина, реакция высвобождения серотонина и фактора 3 тромбоцитами, иммунофлюоресценция и другие. К наиболее надежным методам относятся реакция связывания комплемента и тест потребления антиглобулина. Разрушение тромбоцитов, опосредованное иммунными механизмами, лежит в основе острой и хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры, тромбоцитопении новорожденных, вызванной материнскими антителами, лекарственной иммунной тромбоцитопении.


А. Острая иммунная тромбоцитопеническая пурпура встречается главным образом у детей 2—6 лет. В большинстве случаев заболевание развивается через несколько суток или недель после вирусной инфекции. Иногда оно возникает после иммунизации живыми вирусными вакцинами. Характерно внезапное появление петехий. Иногда, обычно в течение 1-й недели заболевания, отмечаются носовые и желудочно-кишечные кровотечения, кровоточивость десен, гематурия. Внутричерепные кровоизлияния встречаются редко и обычно сопутствуют кровотечениям из слизистых. У 5—10% детей с острой иммунной тромбоцитопенической пурпурой отмечается умеренная спленомегалия.


1. Диагностика. Диагноз острой иммунной тромбоцитопенической пурпуры ставят после исключения других причин тромбоцитопении.


а. Общий анализ крови. Отмечается тромбоцитопения, остальные показатели обычно в норме. Иногда выявляются умеренная эозинофилия и атипичные лимфоциты.


б. Исследование костного мозга. Возможно повышение числа мегакариоцитов и предшественников эозинофилов. При характерном начале заболевания и в отсутствие бластных клеток в крови исследование костного мозга не проводят. Оно показано, если планируется спленэктомия и лечение кортикостероидами, а также если на основании клинической картины, данных анамнеза и лабораторных исследований нельзя исключить другие причины тромбоцитопении.


2. Лечение


а. Общие мероприятия. Следует избегать травм, в/м инъекций, клизм, применения жестких зубных щеток и употребления твердой пищи. Нельзя назначать препараты, угнетающие агрегацию тромбоцитов, в частности аспирин .


б. Наиболее тяжелые кровотечения возникают в 1-ю неделю болезни, поэтому в этот период больных нередко госпитализируют для наблюдения.


в. Единого мнения об эффективности, дозах и продолжительности лечения кортикостероидами нет. Они не влияют на продолжительность заболевания и прогноз, но могут повышать число тромбоцитов, что можно объяснить угнетением способности макрофагов разрушать их. Преднизон. 1—2 мг/кг/сут внутрь, назначают при кровотечениях из слизистых (для снижения риска внутричерепного кровоизлияния). Чтобы уменьшить риск осложнений длительного лечения кортикостероидами, рекомендуют назначать преднизон через день.


г. Если кровотечение из слизистых продолжается или усиливается, показана экстренная спленэктомия. После нее обычно число тромбоцитов нормализуется через 1—3 сут.


д. Больным острой иммунной тромбоцитопенической пурпурой, которым противопоказаны кортикостероиды, и больным хронической иммунной тромбоцитопенической пурпурой, у которых кортикостероиды неэффективны, назначают высокие дозы нормального иммуноглобулина для в/в введения. 400 мг/кг/сут в течение 3—5 сут, или 1 г/кг/сут в течение 2 сут. Эффективность нормального иммуноглобулина для в/в введения у разных больных неодинакова.


е. Переливание тромбоцитарной массы обычно не применяют, поскольку перелитые тромбоциты быстро разрушаются.


ж. После исчезновения геморрагического синдрома, даже если число тромбоцитов остается сниженным, ребенку разрешают вернуться к обычному уровню физической активности. Однако до нормализации числа тромбоцитов следует избегать занятий теми видами спорта, которые сопряжены с высоким риском травм.


3. Прогноз. В большинстве случаев наступает самостоятельное выздоровление. Около 50% детей выздоравливают в течение 4 нед, 85% — в течение 4 мес. Остальные больные выздоравливают в течение года. Изредка наблюдаются рецидивы заболевания. Они обычно возникают после вирусной инфекции или иммунизации живыми вирусными вакцинами. Если тромбоцитопения сохраняется более года, ставят диагноз хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры.


Б. Хроническая иммунная тромбоцитопеническая пурпура обычно наблюдается у детей старшего возраста и взрослых, у женщин несколько чаще, чем у мужчин. Начало незаметное, связь заболевания с инфекцией прослеживается редко.


1. Диагностика. Диагноз хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры ставят при исключении других причин хронической тромбоцитопении: лейкозов, СКВ. лекарственной иммунной тромбоцитопении, тромбоцитопении, вызванной переливанием эритроцитарной массы, ВИЧ - инфекции и других. Для этого может потребоваться исследование костного мозга.


2. Лечение


а. Кортикостероиды. Сразу после постановки диагноза назначают преднизон. 1—2 мг/кг/сут внутрь. Улучшение обычно наступает через 1—2 нед. Если лечение кортикостероидами в течение 3—4 нед неэффективно, показана спленэктомия. Она эффективна у 70—90% больных, у 70% из них после операции число тромбоцитов устойчиво превышает 50 000 мкл –1. Надежных методов, позволяющих предсказать эффективность спленэктомии, нет.


б. При неэффективности спленэктомии продолжают применять кортикостероиды и назначают винкристин. 0,025—0,030 мг/кг (максимальная доза — 2 мг) в/в каждые 7—10 сут. Вместо винкристина можно использовать винбластин. 0,1—0,3 мг/кг в/в струйно или в виде инфузии в течение 4—6 ч каждые 7—10 сут. Иногда назначают азатиоприн. 2,0—2,5 мг/кг/сут внутрь. Винкристин. винбластин и азатиоприн применяют при неэффективности кортикостероидов и спленэктомии или при противопоказаниях к спленэктомии.


в. При неэффективности кортикостероидов также иногда назначают даназол. 200 мг внутрь 3 раза в сутки. Улучшение обычно наступает не ранее чем через несколько месяцев лечения.


г. Циклоспорин . 5—6 мг/кг внутрь 2 раза в сутки, назначают тем немногим больным хронической иммунной тромбоцитопенической пурпурой, у которых неэффективны все перечисленные выше методы лечения. Дозы подбирают так, чтобы концентрация препарата в крови составляла 50—400 нг/мл.


д. При неэффективности других методов лечения применяют также иммуносорбцию и, реже, плазмаферез. При иммуносорбции 2 л плазмы пропускают через колонку с носителем, покрытым белком A Staphylococcus aureus. Проводят 6 сеансов через день. Иммуносорбция и плазмаферез эффективны примерно у половины больных хронической иммунной тромбоцитопенической пурпурой, включая ВИЧ - инфицированных, у которых неэффективны другие методы лечения. Эффект сохраняется в течение 2—6 мес, что свидетельствует о том, что иммуносорбция и плазмаферез оказывают иммуномодулирующее действие. Показано, что иммуносорбция стимулирует синтез антиидиотипических антител и диссоциацию иммунных комплексов.


е. Лития карбонат . 300 мг внутрь 3 раза в сутки, применяется при хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуре с циклическим течением (число тромбоцитов при этой форме заболевания снижается периодически) при неэффективности других методов лечения.


ж. Лечение кровотечений


1) При кровотечении назначают высокие дозы кортикостероидов. Полагают, что быстрая остановка кровотечения в этом случае связана со способностью кортикостероидов стабилизировать межклеточные контакты эндотелиальных клеток.


2) Нормальный иммуноглобулин для в/в введения — лучшее средство для быстрого повышения числа тромбоцитов. Препарат вводят в дозе 400—500 мг/кг/сут в/в в течение 5 сут. Через 24—48 ч после начала лечения число тромбоцитов существенно увеличивается, эффект в большинстве случаев сохраняется в течение 1 нед. Нормальный иммуноглобулин для в/в введения можно использовать и для диагностики хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры. Если он эффективен, диагноз не вызывает сомнений. Полагают, что действие препарата связано с угнетением макрофагов и пассивным переносом антиидиотипических антител.


3) Переливание тромбоцитарной массы малоэффективно, так как перелитые тромбоциты разрушаются так же, как и собственные. Переливание тромбоцитарной массы применяют лишь в крайних случаях, при угрожающих жизни кровотечениях.


В. Тромбоцитопения новорожденных, вызванная материнскими антителами. Разрушение тромбоцитов плода материнскими антителами происходит так же, как разрушение эритроцитов при гемолитической болезни новорожденных. В большинстве случаев тромбоцитопения новорожденных связана с тромбоцитарным антигеном Zw a. В отличие от несовместимости по антигенам системы Rh. тромбоцитопения новорожденных в 50% случаев наблюдается при первой беременности. Геморрагический синдром развивается вскоре после рождения и может быть разной тяжести.


1. Диагностика. Методом абсорбции в сыворотке матери обнаруживаются антитела к тромбоцитам новорожденного или его отца. Для исследования рекомендуют использовать тромбоциты отца, поскольку они более доступны для исследования. Исключают другие причины тромбоцитопении новорожденных: инфекции, гемангиому, амегакариоцитоз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру у матери, применение некоторых лекарственных средств, например тиазидных диуретиков, во время беременности.


2. Лечение. Заболевание проходит самостоятельно. Через 2 мес, когда материнские антитела исчезают из крови ребенка, число тромбоцитов нормализуется. При кровотечении показано следующее.


а. Наиболее эффективно переливание отмытых тромбоцитов матери. Переливание тромбоцитарной массы от случайного донора не показано, поскольку антиген Zw a имеется у 98% людей.


б. Для удаления материнских антител из крови новорожденного можно провести обменное переливание крови, а затем перелить тромбоцитарную массу. Осложнения, связанные с обменным переливанием крови, приведены в табл. 16.4 .


в. Чтобы снизить скорость разрушения тромбоцитов, иногда назначают преднизон . 1 мг/кг/сут внутрь.


Г. Лекарственная иммунная тромбоцитопения чаще всего обусловлена антителами к лекарственному средству, которые перекрестно реагируют с антигенами тромбоцитов. Реже препарат фиксируется на тромбоцитах с образованием полного антигена, где он служит гаптеном, а тромбоциты — носителем. Лекарственные средства, которые чаще всего вызывают тромбоцитопению, перечислены в табл. 16.5 .


1. Клиническая картина. Петехии, желудочно-кишечные кровотечения и гематурия появляются через несколько часов после применения препарата. Длительность тромбоцитопении зависит от скорости выведения препарата. Обычно через 7 сут после его отмены число тромбоцитов нормализуется.


2. Диагностика. Выявить антитела к лекарственному средству удается очень редко. Можно использовать аппликационную пробу с ним: диагноз подтверждается при появлении геморрагической сыпи в месте контакта с препаратом. В большинстве же случаев диагноз ставится на основании данных анамнеза — возникновение тромбоцитопении вскоре после применения того или иного препарата.


3. Лечение


б. Отменяют все препараты, за исключением абсолютно необходимых для больного. В первую очередь это касается тех препаратов, которые могут вызвать тромбоцитопению.


в. Переливание тромбоцитарной массы неэффективно, поскольку перелитые тромбоциты быстро разрушаются.


г. Кортикостероиды и нормальный иммуноглобулин для в/в введения назначают только в тяжелых случаях, однако они эффективны далеко не во всех случаях.


Д. Тромбоцитопеническая пурпура, вызванная переливанием эритроцитарной массы


1. Клиническая картина. Тромбоцитопеническая пурпура — редкое осложнение переливания эритроцитарной массы. Она проявляется внезапной тромбоцитопенией, кровотечениями из слизистых и петехиями, которые возникают через 7—10 сут после переливания. Диагноз основан на данных анамнеза. Эта форма тромбоцитопенической пурпуры чаще всего встречается у многорожавших женщин и лиц, перенесших многократное переливание эритроцитарной массы. По механизму развития она сходна с тромбоцитопенией новорожденных, вызванной материнскими антителами. Тромбоцитопеническая пурпура, вызванная переливанием эритроцитарной массы, возникает у лиц, у которых отсутствует антиген Zw a. Показано, что этот антиген входит в состав гликопротеида IIb/IIIa. Переливание эритроцитарной массы с примесью тромбоцитов, несущих антиген Zw a. приводит к появлению антител к этому антигену. Полагают, что они перекрестно реагируют с гликопротеидом IIb/IIIa собственных тромбоцитов больного.


2. Лечение


а. Переливание тромбоцитарной массы не проводят, поскольку оно обычно неэффективно. Кроме того, донорами тромбоцитарной массы при этом заболевании могут быть лишь 2% людей, у которых тромбоциты не несут антиген Zw a .


б. Преднизон. 1—2 мг/кг/сут внутрь, уменьшает геморрагический синдром и повышает число тромбоцитов.


в. Заболевание проходит самостоятельно после того, как кровь больного освобождается от тромбоцитов донора.


г. Впоследствии для переливания должна использоваться эритроцитарная масса доноров, у которых отсутствует антиген Zw a .


IV. Иммунная нейтропения. Число исследований, посвященных иммунным механизмам повреждения нейтрофилов, относительно невелико. Это объясняется отсутствием простых и надежных методов выявления антител к нейтрофилам. Антитела, вызывающие их агглютинацию, обнаруживаются у многорожавших женщин и лиц, перенесших многократное переливание эритроцитарной массы. Выявление этих антител способствовало открытию антигенов HLA и положило начало типированию тканей. Антитела к нейтрофилам обычно определяют в реакции агглютинации. Этот метод более трудоемок, чем реакция гемагглютинации, требует более тщательной очистки клеток, применения специальных сред, строгого соблюдения условий культивирования клеток (например, поддержание постоянной температуры). Другой способ выявления антител к нейтрофилам основан на оценке фагоцитоза нейтрофилов, предварительно инкубированных с исследуемой сывороткой.


А. Нейтропения новорожденных, вызванная материнскими антителами, обусловлена иммунизацией матери нейтрофилами плода. Заболевание может возникать у первенцев. Обычно оно проявляется при инфекции. Легкие формы протекают бессимптомно.


1. Диагностика


а. Общий анализ крови. Число лейкоцитов может быть нормальным, повышенным или слегка сниженным, однако число нейтрофилов заметно ниже нормы. Иногда они вообще отсутствуют. Отмечается умеренный моноцитоз, иногда — эозинофилия.


б. Число клеток в костном мозге повышено, однако сегментоядерные, а иногда и палочкоядерные нейтрофилы отсутствуют.


в. Отсутствие антител к антигенам NA 1 . NA 2 и NB 1 нейтрофилов (см. гл. 16, п. IV. Б ) в сыворотке больных исключает диагноз аутоиммунной нейтропении.


2. Лечение. Нейтропения обычно сохраняется в течение 2—17 нед (в среднем 7 нед). Обычно проводят поддерживающее лечение. Если присоединяется инфекция, назначают антимикробные средства. Кортикостероиды неэффективны.


Б. Аутоиммунная нейтропения обычно наблюдается при аутоиммунных заболеваниях и часто сочетается с аутоиммунными гемолитической анемией и тромбоцитопенией. Исключают другие причины нейтропении. Выявление антител к антигенам нейтрофилов NA 1 . NA 2 и NB 1 подтверждает диагноз. Назначают кортикостероиды, как при аутоиммунной гемолитической анемии.


V. Иммунные коагулопатии. Система гемостаза включает в себя два звена: клеточное (тромбоциты) и гуморальное (факторы свертывания крови). В данном разделе рассматриваются диагностика и лечение иммунных коагулопатий (иммунные тромбоцитопении описаны в гл. 16, п. III ). Для коагулопатий характерны гемартрозы, массивные межмышечные и забрюшинные гематомы, желудочно-кишечные кровотечения. Коагулопатии делятся на врожденные и приобретенные. Врожденные коагулопатии обусловлены отсутствием или дефектом какого-либо фактора свертывания, приобретенные — снижением синтеза факторов свертывания, вызванным каким-либо заболеванием, или появлением ингибиторов факторов свертывания. Эндогенные ингибиторы факторов свертывания чаще всего направлены против фактора VIII и представляют собой IgG. реже — IgM и IgA. Причина образования эндогенных ингибиторов факторов свертывания неясна.


А. Эндогенные ингибиторы фактора VIII


1. Заболевания и состояния, сопровождающиеся появлением в крови эндогенных ингибиторов фактора VIII


а. Заместительная терапия фактором VIII при гемофилии A сопровождается появлением ингибиторов этого фактора примерно у 10% больных. Связь между появлением ингибиторов фактора VIII и количеством введенного препарата отсутствует. Следует отметить, что ингибиторы фактора VIII чаще всего наблюдаются у больных тяжелой гемофилией A. В этом случае они образуются вследствие иммунизации экзогенным фактором VIII, в остальных случаях они имеют аутоиммунную природу.


б. Эндогенные ингибиторы фактора VIII наблюдаются при аутоиммунных заболеваниях: СКВ. ревматоидном артрите, неспецифическом язвенном колите, болезни Крона.


в. Эндогенные ингибиторы фактора VIII могут появляться у здоровых людей, в том числе у женщин в послеродовом периоде. В последнем случае ингибиторы фактора VIII присутствуют в сыворотке обычно в течение нескольких месяцев.


2. Диагностика. Для выявления ингибиторов фактора VIII плазму больного смешивают с нормальной плазмой в разных соотношениях и затем определяют АЧТВ и активность фактора VIII. Изменение показателей отмечается сразу или через 1—2 ч. В качестве контроля определяют активность фактора VIII нормальной плазмы в течение всего времени исследования. За единицу активности ингибитора принимают такое его количество в 1 мл плазмы, которое снижает активность фактора VIII на 50%.


3. Лечение


а. В первую очередь лечат основное заболевание.


б. При геморрагическом синдроме вводят фактор VIII. 10 000—40 000 ед/сут в/в. Он инактивирует эндогенные ингибиторы. У некоторых больных через 2—4 сут после введения фактора VIII активность ингибиторов повышается, максимальной она становится примерно через 2 нед.


в. Если активность ингибиторов фактора VIII высокая (> 5 ед), проводят плазмаферез или обменное переливание крови с последующим назначением фактора VIII в высоких дозах.


г. Другая схема лечения позволяет избежать введения фактора VIII. Она сводится к назначению концентрата фактора IX, 70—90 ед/кг в/в. при необходимости введение повторяют через 12—24 ч. Среди осложнений этого метода лечения следует отметить ДВС - синдром, риск которого повышается при заболеваниях печени. Если концентрат фактора IX содержит следы фактора VIII. возможно повышение активности эндогенных ингибиторов последнего.


д. Эффективно длительное лечение кортикостероидами и иммунодепрессантами, например циклофосфамидом. в дозе 1,0—1,5 г/м 2 в/в каждые 3—4 нед. Циклофосфамид в более низких дозах неэффективен. При гемофилии A кортикостероиды и иммунодепрессанты неэффективны.


е. Ингибиторы фактора VIII видоспецифичны, поэтому при угрожающем жизни кровотечении можно применять свиной фактор VIII. Следует учитывать, что повторное назначение этого препарата может осложняться анафилактическими реакциями.


ж. У некоторых больных эффективны нормальный иммуноглобулин для в/в введения в высоких дозах, иногда в сочетании с циклофосфамидом. Эта схема лечения не только вызывает быстрое снижение активности ингибиторов фактора VIII, но и длительно подавляет их продукцию. Возможно, этот эффект обусловлен присутствием в нормальном иммуноглобулине для в/в введения антиидиотипических антител, блокирующих ингибиторы фактора VIII.


4. Прогноз. Половина больных, не страдающих гемофилией, умирает от кровотечений, несмотря на интенсивное лечение. Появление ингибиторов фактора VIII снижает продолжительность жизни больных гемофилией. У здоровых ингибиторы фактора VIII нередко исчезают самостоятельно


Б. Эндогенные ингибиторы фактора V обнаруживаются очень редко. По частоте выявления они занимают второе место после эндогенных ингибиторов фактора VIII.


1. Эндогенные ингибиторы фактора V появляются в крови в следующих случаях.


а. Ингибиторы фактора V обнаруживаются в раннем послеоперационном периоде у больных, получавших стрептомицин. Однако связь между появлением ингибиторов фактора V и применением стрептомицина пока не доказана.


б. Их также обнаруживают у здоровых лиц пожилого возраста. Причины появления ингибиторов фактора V в этом случае также неясны.


2. Диагностика. Диагноз ставится, если 1) протромбиновое время остается увеличенным после добавления к плазме больного нормальной плазмы и 2) определяется низкий уровень фактора V. Следует отметить, что кровотечения возникают далеко не у всех больных с эндогенными ингибиторами фактора V.


3. Лечение


а. При кровотечении для восстановления дефицита фактора V и нейтрализации его ингибиторов переливают свежезамороженную плазму. Ограниченный объем плазмы, который возможно перелить, часто не позволяет полностью нейтрализовать ингибиторы, присутствующие в крови больного.


б. Переливание тромбоцитарной массы. Фактор V в большом количестве содержится в тромбоцитах, поэтому переливание тромбоцитарной массы иногда позволяет нейтрализовать ингибиторы фактора V.


в. Обычно ингибиторы фактора V со временем самостоятельно исчезают из крови.


В. Ингибиторы других факторов свертывания выявляются исключительно редко. Описаны ингибиторы фактора IX, а также факторов XIII (при лечении изониазидом ), X (при AL-амилоидозе) и протромбина (после операций на сердце и при проказе).


VI. Парапротеинемии. Парапротеины — это иммуноглобулины, легкие или тяжелые цепи иммуноглобулинов, продуцируемые одним клоном B-лимфоцитов. Диагноз парапротеинемии ставят, если при электрофорезе, иммуноэлектрофорезе или иммунофиксационном электрофорезе сыворотки или мочи (см. гл. 20, п. I. А ) выявляются моноклональные антитела. Заболевания, при которых наблюдается парапротеинемия, перечислены в табл. 16.6. В 30% случаев парапротеинемия обусловлена гемобластозами. Парапротеинемии различаются по типу тяжелых (гамма, мю, альфа, дельта, эпсилон) и легких (каппа и лямбда) цепей. Частота отдельных форм парапротеинемий соответствует относительному содержанию этих цепей в норме. Так, парапротеинемия, проявляющаяся высоким содержанием IgG. встречается в 60% случаев, IgM — в 20%, IgA — в 10%, IgD — менее чем в 1%, IgE — крайне редко, легких цепей — в 7% при соотношении каппа/лямбда — 2:1.


А. Доброкачественная моноклональная гаммапатия — распространенная парапротеинемия, которая обнаруживается у 1—1,5% лиц старше 50 лет и 3% лиц старше 70 лет. Эта парапротеинемия обычно не прогрессирует и протекает бессимптомно.


1. Диагностика. В сыворотке выявляются моноклональные иммуноглобулины, их уровень обычно менее 3 г%. Уровень остальных иммуноглобулинов не отличается от нормы, число плазматических клеток в костном мозге не превышает 5%, содержание кальция в сыворотке нормальное, кости не поражены.


2. Лечение обычно не требуется, однако из-за повышенного риска гемобластозов больных с этой парапротеинемией необходимо регулярно обследовать. У 47% больных парапротеинемия сохраняется пожизненно (но не является причиной смерти), у 16% развивается миеломная болезнь, у 10% уровень парапротеина увеличивается до значений, превышающих 3 г% в отсутствие опухолевой трансформации, у 3% развивается первичный амилоидоз, у 3% — макроглобулинемия Вальденстрема, у 2% — другие гемобластозы. Гемобластозы развиваются у 17% больных через 10 лет и у 33% — через 20 лет после постановки диагноза доброкачественной моноклональной гаммапатии.


Б. Миеломная болезнь — это самый частый из гемобластозов, при которых происходит трансформация плазматических клеток.


1. Клиническая картина зависит от тяжести заболевания. При поражении костей часто отмечаются боль в спине и груди, патологические переломы. Почти у всех больных выявляются анемия и снижение анионного интервала. При обширном поражении костей наблюдается гиперкальциемия, при продукции легких цепей — нарушение функции почек. Прогрессирование болезни приводит к лейкопении и тромбоцитопении. Повышение вязкости плазмы (из-за высокой концентрации моноклональных иммуноглобулинов) приводит к нарушениям зрения, кровоизлияниям в сетчатку, ишемическому поражению ЦНС. инфаркту миокарда и геморрагическому синдрому.


2. Диагностика


а. Уровень моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке превышает 3 г%.


б. С мочой за сутки выделяется более 12 г белка (это легкие цепи моноклональны





Похожие новости: